20例自身免疫性腦炎的臨床特點

王麗 張穎 王婷婷 田小夫 陳會生

[摘要] 目的 總結(jié)和分析20例自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學特點、治療及預后。 方法 回顧性分析2013年4月至2019年7月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院確診為自身免疫性腦炎患者的臨床資料。用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對治療前及隨訪時改良Rankin量表評分進行分析。 結(jié)果 20例自身免疫性腦炎均急性或亞急性起病，臨床多以精神異常、癲癇、記憶力減退為首發(fā)癥狀，可出現(xiàn)言語運動障礙、自主神經(jīng)異常、意識水平下降等癥狀。3例分別合并亞臨床甲狀腺功能減低、自身免疫性溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。2例病理為惡性畸胎瘤。1例病理為小細胞肺癌。1例增強肺CT提示：右肺占位病變。常規(guī)腦脊液檢查大多數(shù)正常。頭影像學多以雙側(cè)或單側(cè)邊緣系統(tǒng)炎癥改變。腦電圖：發(fā)作尖波或慢波，抗NMDAR腦炎可出現(xiàn)異常delta刷。部分患者可復發(fā)，復發(fā)癥狀較前輕。經(jīng)免疫治療和對癥支持治療后：治療前中位改良Rankin量表評分為3（3，5）分，隨訪時中位改良Rankin量表評分為1（0，2）分，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.296，P<0.05）。 結(jié)論 自身免疫性腦炎主要表現(xiàn)為邊緣葉腦炎或彌漫性腦炎。少數(shù)病例可復發(fā)。腦脊液大多數(shù)正常，抗NMDAR腦炎腦電圖可出現(xiàn)delta刷。影像學多為邊緣系統(tǒng)炎癥改變，可伴有良性或自身免疫性疾病、惡性腫瘤。早期診斷及給予免疫治療預后較好。

[關鍵詞] 腦炎;自身免疫性腦炎;副腫瘤綜合征;免疫治療

[中圖分類號] R512.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）07-0050-04

Clinical characteristics of 20 cases of autoimmune encephalitis

WANG Li1? ?ZHANG Ying2? ?WANG Tingting1? ?TIAN Xiaofu1? ?CHEN Huisheng1

1.Department of Neurology， General Hospital of Northern Theater Command， Shenyang? ?110016， China; 2.Tieling Health Vocational College， Tieling? ?112008， China

[Abstract] Objective To summarize and analyze the clinical manifestations， laboratory and imaging features， treatment and prognosis of 20 cases of autoimmune encephalitis. Methods The clinical data of patients with autoimmune encephalitis diagnosed in General Hospital of Northern Theater Command from April 2013 to July 2019 were analyzed retrospectively. SPSS 22.0 statistical software was used to analyze the scores of modified Rankin scale before treatment and during follow-up. Results 20 cases of autoimmune encephalitis had an acute or subacute onset， with clinical abnormalities， epilepsy， and memory loss as the first symptoms， which may include speech-movement disorders， autonomic abnormalities， and decreased level of consciousness. Three patients were complicated with subclinical hypothyroidism， autoimmune hemolytic anemia， and systemic lupus erythematosus， respectively. Two cases had pernicious teratoma pathology. One case was pathologically small cell lung cancer. One case of enhanced lung CT showed that the right lung occupied lesions. Routine cerebrospinal fluid examination was mostly normal. Head imaging is often characterized by bilateral or unilateral inflammatory changes in the limbic system. Electroencephalogram： sudden sharp wave or slow wave， abnormal delta brush may appear in anti-NMDAR encephalitis. Some patients can relapse， and the symptoms of relapse were lighter than before. After immunotherapy and symptomatic support， the median score of modified Rankin scale before treatment was 3（3， 5） points， and the median score of modified Rankin scale during follow-up was 1（0， 2） points， with statistically significant difference（Z=3.296， P<0.05）. Conclusion Autoimmune encephalitis is mainly manifested as marginal lobe encephalitis or diffuse encephalitis. A few cases can recur. Cerebrospinal fluid is mostly normal， and delta brush can appear in EEG of anti-NMDAR encephalitis. Imaging is mostly inflammatory changes of marginal system， which may be accompanied by benign or autoimmune diseases and malignant tumors. Early diagnosis and immunotherapy will produce better prognosis.

[Key words] Encephalitis; Autoimmune encephalitis; Paraneoplastic syndrome; Immunotherapy

自身免疫性腦炎（Antoimmune encephalitis，AE）指通過體液免疫機制引起的彌漫性或多發(fā)性腦實質(zhì)相對可逆的神經(jīng)元功能障礙。2007年發(fā)現(xiàn)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspmtate receptor，NMDAR）腦炎[1]，此后抗富含亮氨酸經(jīng)典的膠質(zhì)瘤失活蛋白l（Anti-leucine rich glioma inactivated protein 1，LGIl）抗體、抗γ氨基丁酸B型受體（Anti-gamma-aminobutyric-acid B receptor，GABAbR）抗體、α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁哇丙酸受體（Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-Isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體等相關AE陸續(xù)報道。AE臨床表現(xiàn)多樣，部分重癥AE需住重癥監(jiān)護病房，病死率為4.0%～5.2%[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，早期給予免疫治療能夠改善預后[3]。部分患者首發(fā)癥狀精神行為異常往往就診于精神科，延長了診斷時間，增加患者的花費，故早期識別AE具有重要的臨床意義。本研究收集了20例AE住院患者臨床資料，其中3例AE分別合并亞臨床甲狀腺功能減低、自身免疫性溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡為國內(nèi)首次報道。本文結(jié)合文獻分析AE的臨床及特點，以提高臨床醫(yī)生對AE的早期識別能力，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年4月至2019年7月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的20例AE患者。所有患者均需符合《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》診斷標準及排除標準[4]。其中男、女各10例，發(fā)病年齡17～73歲，平均（43.55±17.99）歲，其中3例為復發(fā)病例，20例患者均呈急性或亞急性起病，從發(fā)病到確診1～90 d，平均（34.45±23.49）d。

1.2 方法

回顧分析所有患者臨床癥狀、合并腫瘤情況，以及頭磁共振、腦脊液、血清及腦脊液自身抗體、腦電圖等輔助檢查情況，治療方法。并利用評價神經(jīng)功能殘疾水平的改良Rankin量表評分[5]（Modified rankin scale，mRS）對免疫治療前及隨訪時的神經(jīng)功能進行評價。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，計數(shù)資料用頻數(shù)表示。治療前及隨訪時指標比較采用相關樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀

臨床首發(fā)癥狀多為精神行為異常（5/20）、記憶力減退（5/20）、癲癇發(fā)作（3/20）。病程中可出現(xiàn)邊緣性腦炎表現(xiàn)：上述3個癥狀中的1個或多個（10/20）。也可出現(xiàn)彌漫腦炎表現(xiàn)：意識障礙（5/20），也可出現(xiàn)言語笨拙、自主神經(jīng)癥狀、肌張力障礙等表現(xiàn)。見表1。

2.2 實驗室檢查

所有AE患者入院后均給予1次以上的頭磁共振、頭CT或18F-FDG PET/CT、腦電圖、腦脊液、系統(tǒng)性自身抗體檢查。見表1、圖1。

2.2.1 腦脊液檢查結(jié)果? 20%（4/20）腦脊液壓力輕度增高;20%（4/20）腦脊液細胞數(shù)輕度增高（0～10×106/L）;20%（4/20）腦脊液蛋白略升高（0.18～0.76 g/L）;余患者腦脊液生化檢查正常。

2.2.2 合并自身免疫性疾病及腫瘤情況? 18%（2/11）抗NMDAR腦炎分別合并自身免疫性溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，20%（1/5）LGI1腦炎合并亞臨床甲狀腺功能減低。20%（4/20）發(fā)現(xiàn)良（或惡）性腫瘤：10%（2/20）經(jīng)手術病理活檢為惡性畸胎瘤（抗NMDAR腦炎）;5%（1/20）經(jīng)支氣管鏡活檢為小細胞肺癌（圖1）、5%（1/20）增強肺CT提示：右肺門占位病變（抗GABABR腦炎），后者拒絕活檢。

2.2.3 頭影像學及腦電圖結(jié)果? 40%（8/20）頭磁共振示雙側(cè)或單側(cè)顳葉、海馬（邊緣系統(tǒng)）可見T2或FLAIR高信號;10%（2/20）頭磁共振額葉及基底節(jié)可見T2高信號;20%（4/20）18-氟脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT（18F-FDG PET/CT）邊緣系統(tǒng)或額葉皮質(zhì)可見高代謝。10%（2/20）重癥抗NMDAR腦炎患者腦電圖出現(xiàn)delta刷，余腦電圖均為發(fā)作慢波或尖波。

2.3 治療與預后

首發(fā)病例中4例單獨給予激素治療;1例激素+肺癌化療;13例給予免疫球蛋白+激素治療;1例免疫球蛋白+激素+惡性卵巢畸胎瘤切除術;1例免疫球蛋白+激素+惡性卵巢畸胎瘤切除術+環(huán)磷酰胺+嗎替麥考酚酯。復發(fā)患者中2例給予免疫球蛋白或激素治療;1例給予免疫球蛋白+激素+嗎替麥考酚酯。復發(fā)癥狀較前輕。

對全部患者進行6～80個月隨診，平均（23.40±18.34）個月。其中16例（80%）患者mRS評分0～2分，預后較好;2例（10%）患者mRS評分3～5分，定性為中重度殘疾;2例放棄治療后1周及6個月死亡（mRS評分=6分）。見表1。總病死率為10%。治療前中位mRS評分為3（3，5）分，隨訪時中位mRS評分為1（0，2）分，mRS評分隨訪時較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（Z=3.296，P<0.05）。

3 討論

癲癇是AE最常見癥狀之一，本研究中例11、16出現(xiàn)發(fā)作性嗅覺異常、驚恐發(fā)作、GTCS、癲癇持續(xù)狀態(tài)多種癲癇發(fā)作形式，例4、5、6、9、11、19、20均因癲癇持續(xù)狀態(tài)入住重癥監(jiān)護室。上述患者給予丙戊酸鈉、左乙拉西坦、咪達唑侖等常規(guī)抗癲癇藥物，效果不佳，給予免疫治療及腫瘤切除術后癲癇消失或減少。目前AE導致癲癇的機制不清楚，有研究提示，AE相關抗體存在于邊緣系統(tǒng)（海馬/海馬旁回及杏仁核）與相應抗原結(jié)合，導致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少[6-7]或抑制性遞質(zhì)減少，從而引起癲癇發(fā)作[8]。

本組病例從發(fā)病到確診1～90 d，平均（34.45±23.49）d。共有6例以精神異常為首發(fā)，出現(xiàn)幻聽、幻視、緊張癥、抑郁、強迫、躁狂、錯亂、自夸、緊張、雙向情感障礙。6例在出現(xiàn)癲癇、記憶力減退等癥狀后6～10 d出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。3例除精神異常外還合并自主神經(jīng)癥狀及癲癇。有文獻報道還會出現(xiàn)木僵、模仿語言、模仿行為精神癥狀[9-10]。Al-Diwan總結(jié)1100例抗NMDA抗體腦炎患者30%～60%會出現(xiàn)精神癥狀，僅有26%只有一種精神癥狀[10-11]。還有少數(shù)患者首發(fā)癥狀為言語障礙，可表現(xiàn)為找詞困難、贅語、緘默、言語減少、強迫性語言[12]。上述需臨床醫(yī)生在疾病早期仔細甄別。研究提示癲癇、緊張癥、自主神經(jīng)癥狀可做為“早期紅旗癥狀”，這能提高58%AE診斷率[13]。

本組患者有3例患者早期頭CT或磁共振未見異常，同期18-FDG PET/CT示雙側(cè)或單側(cè)顳葉高代謝。國內(nèi)研究顯示，影像學頭CT、磁共振早期可無特異性表現(xiàn)，18-FDG PET/CT與同期頭CT相比可早期發(fā)現(xiàn)異常代謝病灶[14]。AE可合并腫瘤，對臨床高度懷疑AE合并腫瘤，可早期完善檢查18F-FDG PET/CT，發(fā)現(xiàn)隱匿性腫瘤，提高AE及腫瘤的診斷率。

隨著AE越來越多的報道，AE合并全身性自身免疫性疾病也相繼報道[15-16]。本研究中抗NMDAR腦炎分別合并自身免疫性溶血性貧血（例4）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（例9），LGI1腦炎合并橋本甲狀腺炎（例15）。上述患者均為住院期間診斷的AE及全身性自身免疫性疾病。目前產(chǎn)生機制尚不明確：既往研究表明，HLAⅡ類等位基因可能為抗NMDAR腦炎及LGI1腦炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本相關的共同的致病位點[17]。本研究3例患者給予細胞毒性藥物、腫瘤切除及補充甲狀腺素后，貧血、甲狀腺功能均較前好轉(zhuǎn)，此3例患者均為青年女性，臨床中遇到青年女性合并AE時及時完善系統(tǒng)性自身免疫性相關抗體檢測，避免造成漏診。

本研究中有3例為復發(fā)AE，例6、例10、例12為復發(fā)抗NMDAR腦炎病例，符合復發(fā)AE診斷標準[5]。本研究中患者復發(fā)的時間發(fā)生于第一次出院后的5～36個月，其中2例精神行為異常、1例為言語障礙、癲癇，均未再進入重癥監(jiān)護室，復發(fā)性AE臨床癥狀相對較輕，給予再次免疫治療，患者癥狀減輕或消失。復發(fā)性AE的原因可能與下列情況相關：首次發(fā)病未應用免疫治療、激素減量速度快、免疫藥物治療總量不足、隱匿性腫瘤[18]。本研究中2例均發(fā)生在激素減量期，推測可能為激素減量過快，另1例患者自行停藥，推測可能與免疫藥物總量不足有關。

綜上所述，AE臨床癥狀多種多樣，早期確診及給予免疫治療，大多數(shù)預后良好。在過去的10年AE發(fā)現(xiàn)了一系列新的綜合征及生物學抗體，快速的統(tǒng)一抗體檢測標準及對臨床前驅(qū)期的患者快速識別、復發(fā)AE患者個體化治療將是未來研究的熱點。

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（收稿日期：2020-08-10）