體質量指數與乳腺癌患者臨床病理特征的關系

張梅 劉梅 班泉瑤 查娟民 徐紅

[摘要] 目的 探討體質量指數與乳腺癌相關臨床病理特征的關系。 方法 本研究納入2018年1月至2019年12月期間在蘇州大學附屬第一醫院乳腺外科行手術治療356例女性乳腺癌患者，將其按體質量指數（BMI）分為非超重組（BMI<24 kg/m2，n=196）和超重組（BMI≥24 kg/m2，n=160），分析BMI與其臨床病理特征的關系。 結果 絕經后乳腺癌患者中，出現區域淋巴結轉移的患者38.71%為非超重，61.29%為超重;增殖指標Ki-67<15%的絕經后患者中，59.68%為非超重，40.32%為超重;Ki-67>30%的絕經后患者中，35.71%為非超重，64.29%為超重，差異均有統計學意義（P<0.05）。 結論 體質量指數與絕經后乳腺癌臨床病理特征密切相關。在絕經后乳腺癌患者中，與非超重者相比，超重者的淋巴結轉移率較高，Ki-67表達較高。

[關鍵詞] 乳腺癌;臨床病理特征;絕經;體質量指數

[中圖分類號] R730.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）07-0095-05

Relationship between body mass index and clinicopathological characteristics of patients with breast cancer

ZHANG Mei? ?LIU Mei? ?BAN Quanyao? ?ZHA Juanmin? ?XU Hong

Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Jiangsu， Suzhou? ?215006， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between body mass index （BMI） and clinicopathological features related to breast cancer （BC）. Methods A total of 356 female patients with BC who underwent breast surgery in the First Affiliated Hospital of Soochow University from January 2018 to December 2019 were included in this study. According to BMI， they were divided into the non-overweight group（BMI<24 kg/m2， n=196） and the overweight group （BMI ≥24 kg/m2， n=160）. The relationship between BMI and clinicopathological features was analyzed. Results Among the postmenopausal BC patients， 38.71% patients with regional lymph node metastasis were non-overweight and 61.29% were overweight. Among the postmenopausal patients with Ki-67 <15%， 59.68% were non-overweight and 40.32% were overweight. Among postmenopausal patients with Ki-67 >30%， 35.71% were non-overweight and 64.29% were overweight， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion BMI is closely related to clinicopathological features of postmenopausal BC patients. Among postmenopausal BC patients， compared with non-overweight patients，overweight patients have a higher rate of lymph node metastasis and higher expression of Ki-67.

[Key words] Breast cancer; Clinicopathological features; Menopause; Body mass index

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤之一。據統計，2019年美國新增女性乳腺癌患者27萬，占女性惡性腫瘤的30%，死亡人數約占惡性腫瘤總體死亡人數的15%[1]。我國統計數據顯示，2015年新發女性乳腺癌近27萬人，死亡人數近7萬[2]。因此，尋找和探索乳腺癌的發病危險因素及相關機制，以期探尋相關干預治療措施，具有重要意義。近年來，已有大量研究證實肥胖與惡性腫瘤的發生發展有著非常密切的聯系，但是關于肥胖和乳腺癌這一特定腫瘤之間的關系，目前仍存在爭議。本研究旨在探討體質量指數（Body mass index，BMI）與乳腺癌相關臨床病理特征之間的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究初篩了2018年1月至2019年12月期間在我院乳腺外科行手術治療的乳腺癌患者422例，均為初診的女性患者，且術前未行新輔助治療，診斷依據為世界衛生組織2012年[3]及2020年更新版[4]病理診斷標準，確診為乳腺癌的患者。排除既往有腫瘤病史，入院前曾行任何抗腫瘤治療及病歷資料缺失較多的患者。最終356例女性乳腺癌患者納入本次回顧性研究。

1.2 體質量指數

收集患者入院時的身高、體重，計算患者的BMI：BMI=體重（kg）/身高2（m2）。根據我國成人BMI的分類標準：<18.5 kg/m2為體重過輕，18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為超重，>27.9 kg/m2為肥胖[5]。本文研究對象中，因體重過輕和肥胖人數較少，故將患者分為非超重組（BMI<24 kg/m2，n=196）和超重組（BMI≥24 kg/m2，n=160）兩組。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者的月經狀態、手術病理報告（包括腫瘤直徑大小、組織學分級、區域淋巴結是否轉移）、免疫組化指標（包括ER、PR、Ki-67）等。

1.4 統計學方法

應用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料首先進行正態分布檢驗，若符合正態分布則采用t檢驗，反之采用u檢驗;計數資料采用χ2檢驗或Fisher′s精確檢驗。雙變量等級數據采用Spearman相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 超重組與非超重組患者臨床病理特征比較

已絕經患者超重發生比例明顯升高（50.64%），差異有統計學意義（P<0.05）。總體人群中，兩組患者腫瘤直徑大小、組織學分級以及區域淋巴結轉移ER、PR以及Ki-67表達情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

將乳腺癌患者BMI分級與有無絕經（未絕經=0，絕經=1）進一步行Spearman相關性分析，結果顯示，女性乳腺癌患者有無絕經與BMI分級相關分析的P=0.003，差異有統計學意義，提示有無絕經與BMI分級之間存在相關性，相關系數為0.160，提示存在弱的正相關趨勢。見表2。因此，本研究進一步將患者按照是否絕經分為絕經前組和絕經組，分別進行統計學分析。

2.2 絕經前患者BMI與乳腺癌相關臨床病理特征的比較

根據是否絕經將患者分為絕經前組（n=121）和絕經組（n=235），分別進行統計學分析，結果顯示，絕經前組中，非超重患者與超重患者的各個臨床病理特征比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

對淋巴結、Ki-67表達與BMI分級進一步行Spearman相關性分析，結果顯示，絕經前女性乳腺癌患者中，有無淋巴結轉移、淋巴結轉移分級（按照pTNM分期標準將淋巴結轉移分為N0，無淋巴結轉移;N1：1～3個淋巴結轉移;N2：4～9個淋巴結轉移;N3：>9個淋巴結轉移）以及Ki-67水平與BMI分級比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示絕經前女性乳腺癌患者有無淋巴結轉移、淋巴結轉移分級以及Ki-67水平與BMI分級之間無明顯相關性。

2.3 絕經后患者BMI與乳腺癌相關臨床病理特征的比較

絕經后組中，出現區域淋巴結轉移的患者中超重組所占比例為61.29%，明顯高于非超重組（38.71%），差異有統計學意義（P<0.05）;超重組Ki-67高表達所占比例也明顯高于非超重組，差異有統計學意義（P<0.05）。

對淋巴結、Ki-67水平進一步行Spearman相關性分析，結果顯示，絕經后女性乳腺癌患者中，有無淋巴結轉移與BMI分級相關分析的P=0.008，差異有統計學意義，提示有無淋巴結轉移與BMI分級之間存在相關性，相關系數為0.172，提示存在弱的正相關趨勢;淋巴結轉移分級（按照pTNM分期標準將淋巴結轉移分為N0：無淋巴結轉移;N1：1～3個淋巴結轉移;N2：4～9個淋巴結轉移;N3：>9個淋巴結轉移）與BMI分級相關分析的差異有統計學意義（P=0.046），提示淋巴結轉移分級與BMI分級之間存在相關性，相關系數為0.133，提示存在弱的正相關趨勢;Ki-67水平與BMI分級相關分析的P=0.005，差異有統計學意義，提示Ki-67水平與BMI分級之間存在相關性，相關系數為0.183，提示存在弱的正相關趨勢。

3 討論

肥胖癥已呈全球流行趨勢，據最新數據顯示，肥胖人口約占總人口的1/3。肥胖可導致多種并發癥，如糖尿病、高血壓、睡眠呼吸暫停、充血性心衰等[6]。近年來，多項研究表明，肥胖與惡性腫瘤之間存在密切聯系[7]，如食管腺癌、結直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、子宮內膜癌等[8-12]。肥胖可通過多種途徑增加癌癥風險，如導致胰島素抵抗、慢性炎癥狀態，導致一些激素水平、細胞因子、脂肪因子等水平紊亂[13]。其中肥胖與乳腺癌之間的關系也得到很多關注。

肥胖的特點是白色脂肪組織的過度堆積，白色脂肪組織不僅具有儲存能量的作用，而且具有內分泌功能，能夠分泌瘦素、脂聯素、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管內皮生長因子（Vascular endothlial growth factor，VEGF）等，并且可以將脂肪因子分泌到周圍組織和血管中，影響全身代謝作用[12]。Chen等[14]的研究顯示，絕經后婦女的BMI與乳腺癌風險之間存在正的非線性關系。而在所有絕經前婦女中沒有發現統計學意義的關聯。肥胖促進絕經后婦女乳腺癌的發生發展主要機制可能包括以下幾點[15]：①雌激素：絕經前女性體內雌激素主要來源于卵巢，這時肥胖對雌激素的影響相對較小。絕經后女性的雌激素則主要來源于脂肪組織。脂肪組織在芳香化酶的作用下將雄烯二酮轉化成雌激素，使雌激素的合成增加[16]，降低血清性激素結合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）水平，導致性激素與球蛋白結合率降低，而具有生物學活性的雌激素水平升高，進而調節細胞的增殖、分化和凋亡之間的平衡，有利于癌細胞的增殖和血管再生。②胰島素抵抗：肥胖容易導致胰島素抵抗，進而引起高胰島素血癥。有研究顯示[13]，高胰島素血癥可以通過PI3K/AKT信號調節葡萄糖、蛋白質和脂質的代謝，促進乳腺癌的生長和轉移。一方面，胰島素抵抗可以使雌激素結合蛋白合成減少，從而使游離雌二醇濃度增加，這種具有生物學活性的雌二醇可促進乳腺癌細胞增殖。另一方面，胰島素抵抗可以間接降低血清蛋白、胰島素樣生長因子結合蛋白IGFBP（Insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）水平而升高血睪酮、雌激素及胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor，IGF）水平，從而增加絕經后女性患乳腺癌的風險。③炎癥反應：脂肪組織分泌的高水平細胞因子和瘦素介導促炎免疫細胞的浸潤，增加了前脂肪細胞的數量，增加游離脂肪酸的釋放，并激活核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NFκB）通路，以維持慢性炎癥環境[17]。炎癥因子（如TNF-α、IL-6等）一方面可以誘導血管生長因子，從而促進血管的形成，另一方面可以激活芳香化酶的活性，增加雌二醇的合成，從而促進乳腺癌細胞的增殖[18]。④脂肪因子：肥胖患者脂聯素水平降低，瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑-1（Plasminogen activator Inhibitor type-1，PAI-1）等水平升高。其中瘦素是一種重要的脂肪因子，其通過對大腦的影響來調節食欲和能量平衡。在人類乳腺癌患者中已經檢測到瘦素受體的表達，瘦素與瘦素受體結合，導致多種信號通路的激活，包括Jak/Stat、MAPK/ERK、PI3K/Akt和SOCS通路，從而促進癌細胞存活、增殖和轉移[13]。最近的一項研究發現，瘦素信號的增強促進了腫瘤干細胞（Cancer stem cell，CSC）的富集以及上皮-間質轉化（Epithelial-mesenchymaltransition，EMT），從而促進了與肥胖相關的三陰性乳腺癌的進展[19]。脂聯素被認為是一種抗炎脂肪因子。絕經后乳腺癌患者的循環脂聯素水平明顯低于未患癌女性[20]。脂聯素可激活AMPK、MAPK、PPAR等通路，阻斷瘦素信號傳導，從而抑制瘦素介導的乳腺癌細胞的遷移和侵襲。脂聯素缺乏已被發現可促進腫瘤生長，增加乳腺癌細胞上的膽固醇含量和低密度脂蛋白受體的表達[13]。⑤缺氧與氧化應激：隨著白色脂肪組織在發展為肥胖的過程中逐漸出現炎性反應和纖維化，脂肪細胞失去了血管系統，從而失去了氧氣[21]，由此導致缺氧狀態。缺氧激活缺氧誘導因子1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）以降低脂聯素表達并上調瘦素水平。HIF-1還可通過誘導VEGF在腫瘤中表達的轉錄因子促進血管的生成[22]。⑥微環境的改變：細胞外基質（Extracellular matrix， ECM）是存在于細胞之間的動態網狀結構，其性能取決于不同的物理、生物力學特性，肥胖會改變ECM的組成和粘彈性，使ECM硬度增加，纖連蛋白、肌動蛋白增加，異常的細胞外基質動力學可以破壞基底膜，促進上皮-間充質的轉換，從而促進癌細胞對組織的侵襲[12]。

本研究初步發現，絕經后女性乳腺癌患者中，超重組較非超重組患者有更高的淋巴結轉移率以及更高的Ki-67表達，而這些指標都會嚴重影響患者的預后及復發，導致更高的病死率和復發率。因此，肥胖可能會影響絕經后乳腺癌的發生、發展。臨床上可以通過檢測BMI的方式對患者的預后進行初步的評估。并且，已有數據表明減肥可以預防癌癥和與肥胖相關的其他疾病的發展。有幾種治療肥胖癥的方法已經顯示出不同程度的療效：飲食干預和鍛煉是最自然但很難堅持的兩種方法，已有研究顯示，飲食干預可以顯著減低乳腺癌的死亡率[23];Mackenzie等[24]通過對照實驗研究證實了減肥手術與乳腺癌風險降低有關;此外，還有減肥藥物治療，如：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、抗炎藥等，但具體作用及安全性還有待驗證。

本研究還有一定的局限性，首先，作為回顧性研究，資料有限，且容易產生選擇偏倚和回憶偏倚，也不能直接分析相對危險因素;其次，本研究收集的樣本量有限，未細分體質量指數與部分因素的關系，進行進一步的統計分析;此外，由于未進行長期隨訪和跟蹤，無法準確判斷BMI和乳腺癌預后的關系，仍需后續進一步的研究。

[參考文獻]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2019[J]. CA Cancer J Clin， 2019，69（1）：7-34.

[2] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[3] Frank GA，Danilova NV，Andreeva I，et al.WHO classification of tumors of the breast，2012[J]. Arkh Patol，2013， 75（2）：53-63.

[4] Yang WT，Bu H.Updates in the 5（th） edition of WHO classification of tumours of the breast[J].Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi，2020，49（5）：400-405.

[5] 中國超重肥胖醫學營養治療專家共識編寫委員會. 中國超重/肥胖醫學營養治療專家共識（2016年版）[J].中華糖尿病雜志，2016，8（9）：525-540.

[6] Kinlen D，Cody D，O'Shea D. Complications of obesity[J]. QJM，2018，111（7）： 437-443.

[7] Terlikowska KM，Dobrzycka B，Terlikowski R，et al. Clinical value of selected markers of angiogenesis，inflammation，insulin resistance and obesity in type 1 endometrial cancer[J]. BMC Cancer，2020，20（1）：921.

[8] Soltani G，Poursheikhani A，Yassi M，et al.Obesity，diabetes and the risk of colorectal adenoma and cancer[J]. BMC Endocr Disord，2019，19（1）：113.

[9] Ko SH，Han KD，Yun JS，et al. Impact of obesity and diabetes on the incidence of kidney and bladder cancers：A nationwide cohort study[J]. Eur J Endocrinol，2019，181（5）：489-498.

[10] McDonald ME，Bender DP.Endometrial cancer：Obesity，genetics，and targeted agents[J].Obstet Gynecol Clin North Am，2019，46（1）：89-105.

[11] Uhlenhopp DJ，Then EO，Sunkara T，et al.Epidemiology of esophageal cancer：Update in global trends，etiology and risk factors[J].Clin J Gastroenterol，2020，37：819-827.

[12] Dai L，Song K，Di W.Adipocytes：Active facilitators in epithelial ovarian cancer progression？[J].J Ovarian Res，2020，13（1）：115.

[13] Kang C，LeRoith D，Gallagher EJ.Diabetes，obesity，and breast cancer[J].Endocrinology，2018，159（11）：3801-3812.

[14] Chen Y，Liu L，Zhou Q，et al.Body mass index had different effects on premenopausal and postmenopausal breast cancer risks：A dose-response meta-analysis with 3 318 796 subjects from 31 cohort studies[J].BMC Public Health，2017，17（1）： 936.

[15] D'Esposito V，Ambrosio MR，Giuliano M et al.Mammary adipose tissue control of breast cancer progression：Impact of obesity and diabetes[J].Front Oncol，2020，10：1554.

[16] Agurs-Collins T，Ross SA，Dunn BK.The many faces of obesity and its influence on breast cancer risk[J].Front Oncol，2019，9：765.

[17] Rasha F，Ramalingam L，Gollahon L，et al.Mechanisms linking the renin-angiotensin system，obesity，and breast cancer[J].Endocr Relat Cancer，2019，26（12）：R653-R672.

[18] Liu W，Lu X，Shi P，et al.TNF-alpha increases breast cancer stem-like cells through up-regulating TAZ expression via the non-canonical NF-kappaB pathway[J].Sci Rep，2020，10（1）：1804.

[19] Bowers LW，Rossi EL，McDonell SB，et al.Leptin signaling mediates obesity-associated CSC enrichment and EMT in preclinical TNBC models[J].Mol Cancer Res，2018，16（5）：869-879.

[20] Zimta AA，Tigu AB，Muntean M，et al.Molecular links between central obesity and breast cancer[J].Int J Mol Sci，2019，20（21）：5364.

[21] Oliva-Olivera W，Castellano-Castillo D，von Meyenn F，et al. Human adipose tissue-derived stem cell paracrine networks vary according metabolic risk and after TNFalpha-induced death：An analysis at the single-cell level[J].Metabolism，2020，116：154466.

[22] Picon-Ruiz M，Morata-Tarifa C，Valle-Goffin JJ，et al. Obesity and adverse breast cancer risk and outcome：Mechanistic insights and strategies for intervention[J]. CA Cancer J Clin，2017，67（5）：378-397.

[23] Chlebowski RT，Aragaki AK，Anderson GL，et al. Dietary modification and breast cancer mortality：Long-term follow-up of the women's health initiative randomized trial[J].J Clin Oncol，2020，38（13）：1419-1428.

[24] Mackenzie H，Markar SR，Askari A，et al.Obesity surgery and risk of cancer[J]. Br J Surg，2018，105（12）：1650-1657.

（收稿日期：2020-08-17）