地西他濱聯合CAG治療TET2陽性老年急性髓細胞白血病的療效觀察

蔡嘉惠 譚健鋒 翟曉 吳秉毅 董瑞紅

【摘要】 目的：研究地西他濱聯合CAG（鹽酸阿柔比星+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子）治療TET2陽性老年急性髓細胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML）的效果。方法：選取2013年1月-

2020年9月本院收治的46例TET2陽性老年AML患者，其中2013年1月-2018年1月TET2陽性老年AML患者23例為對照組實行CAG方案，2018年6月-2020年9月TET2陽性老年AML患者23例為觀察組實行地西他濱+CAG方案，比較兩組療效。結果：用藥后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指標均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組總有效率較對照組更高，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組白細胞恢復時間、血小板輸注量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組各項不良反應率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：地西他濱聯合CAG方案治療TET2陽性老年AML患者能提高療效，不會增加不良反應，值得推廣。

【關鍵詞】 地西他濱 CAG方案 TET2陽性 急性髓細胞白血病 細胞免疫

Effect of Decitabine Combined with CAG on TET2 Positive Senile Acute Myeloid Leukemia/CAI Jiahui， TAN Jianfeng， ZHAI Xiao， WU Bingyi， DONG Ruihong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： 0-080

[Abstract] Objective： To study effect of Decitabine combined with CAG （Arubicin Hydrochloride+Cytara Bine+granulocyte colony stimulating factor） on TET2 positive senile acute myeloid leukemia （AML）. Method： A total of 46 elderly patients with TET2 positive AML admitted to our hospital from January 2013 to September 2020 were selected. Among them， 23 elderly patients with TET2 positive AML from January 2013 to January 2018 were treated with CAG scheme in the control group， and 23 elderly patients with TET2 positive AML from June 2018 to September 2020 were treated with Decitabine+CAG scheme in the observation group. The efficacy of the two groups was compared. Result： After treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ indexes were decreased in both groups， and the observation group of those were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in WBC recovery time and platelet infusion volume between the two groups （P>0.05）. There was no statistical significance in adverse reaction rates between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Decitabine+CAG regimen in the treatment of TET2 positive elderly AML patients can improve the efficacy， cant increase adverse reactions， which is worthy of praise.

[Key words] Decitabine CAG regimen TET2 positive Acute myeloid leukemia Cellular immunity

First-authors address： Shunde Hospital of Southern Medical University （The First Peoples Hospital of Shunde）， Foshan 528308， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.019

研究表明，臨床常見的急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia，AML），屬于高度異質的血液系統惡性腫瘤[1]，在老年群體較常見，分析原因與自身免疫狀態差、臟器功能衰弱等因素有關，患病后典型特征為骨髓中原始細胞異常增生，對正常造血產生抑制，可對肝、脾或淋巴結等臟器造成侵犯，表現為貧血、出血、感染及髓外浸潤等癥狀[2-3]，分析患者病理機制發現，此病多與遺傳、環境及異常DNA甲基化有關。有研究顯示，TET2基因在老年AML群體中突變率相對較高，突變率為10%～17%，若AML患者合并TET2陽性，提示預后不佳[4]。因此結合基因結果選擇合適的治療方案是關鍵，對降低病死率、改善預后有積極作用。劉曉等[5]證實，異基因造血干細胞移植術是根治AML的方法，但老年群體體質較差，無法耐受異基因造血干細胞移植術，臨床上多采用化療控制疾病，CAG方案為老年AML患者的常用方案，可達到一定的療效，緩解患者癥狀，提高生活質量，但總體有效率不算高，且短期內易出現疾病復發，效果不理想[6-7]。鑒于此，本文選取2018年6月-2020年9月本院23例TET2陽性老年AML患者為研究對象，分析聯合化療的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究樣本采集本院2013年

1月-2020年9月收治的46例TET2陽性老年AML患者資料。（1）納入標準：①根據《血液病診斷及療效標準》[8]，經血常規、骨髓形態學、免疫分型、染色體及AML相關預后基因確診為TET2陽性AML;②年齡≥50歲;③資料完整。（2）排除標準：①伴嚴重肺部感染、全身感染;②伴嚴重器質性疾病、內分泌系統疾病;③營養不良或過敏體質;④嚴重精神障礙;⑤用藥禁忌;⑥中途退出研究。其中2013年1月-2018年1月TET2陽性老年AML患者23例為對照組實行CAG方案，2018年

6月-2020年9月TET2陽性老年AML患者23例為觀察組實行地西他濱+CAG方案，所有患者及家屬對研究內容知情并簽署知情同意書，研究經醫院倫理委員會審批同意。

1.2 方法 （1）對照組采用CAG方案：治療第1～5天靜脈注射鹽酸阿柔比星（生產廠家：深圳萬樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H10910092，規格：20 mg/瓶），20 mg/d;阿糖胞苷（生產廠家：國藥一心制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20055127，規格：100 mg/瓶）皮下注射10 mg/m2，2次/d，持續治療14 d;重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF，生產廠家：北海集琦方舟基因藥業有限公司，批準文號：國藥準字S19990028，規格：150 μg/支），皮下注射200 μg/（m2·d），持續治療14 d，治療過程中嚴密監測患者癥狀體征及相關指標，若白細胞計數>20×109/L，暫停使用G-CSF。（2）觀察組CAG方案同對照組，聯合地西他濱（生產廠家：江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20130092，規格：10 mg/瓶），治療第1～5天予以靜脈滴注，10 mg/d，用藥期間做好護胃、護肝等對癥治療，根據血常規結果輸注血制品支持治療。兩組每個療程均為14 d，骨髓恢復后給予第2療程化療，連續用藥2個療程。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）細胞免疫：采集患者空腹時3 mL靜脈血，離心后使用全自動流式細胞分析儀（Beckman Coul-ter Epics XL）檢測CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+，美國Beckman公司提供免疫熒光抗體，嚴格按試劑說明操作[9-10]。（2）臨床療效參考《血液病診斷及療效標準》（第4版），完全緩解（CR）：①臨床無白血病細胞浸潤的癥狀和體征;②血象：血紅蛋白≥100 g/L（男性）或≥90 g/L（女性），中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血無白血病細胞;③骨髓中原始細胞≤5%。部分緩解（PR）：5%骨髓中原始細胞≤20%，或臨床、血象中有一項未達到CR標準[11-12]。未緩解（NR）：骨髓象、血象及臨床表現未達上述標準。總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。（3）臨床指標：測評白細胞恢復時間、血小板輸注量。（4）不良反應發生情況：統計Ⅳ度骨髓抑制、肝功能損害與繼發感染的例數。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男14例，女9例;年齡50～75歲，平均（61.53±8.25）歲;合并前驅骨髓增生異常綜合征（MDS）病史5例，無MDS病史18例;FAB分型：M2、M4、M5型分別為12、2、9例;文化程度：初中及以下9例，高中9例，大專及以上5例。對照組男13例，女10例;年齡52～73歲，平均（62.93±7.78）歲;合并前驅MDS病史6例，無MDS病史17例;FAB分型：M2、M4、M5型分別為14、1、8例;文化程度：初中及以下8例，高中8例，大專及以上7例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組用藥前后免疫細胞比較 用藥前，兩組免疫細胞比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;用藥后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指標均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;觀察組CD8+用藥后較用藥前提升，但差異無統計學意義（P>0.05）;用藥后兩組CD8+比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率較對照組更高，差異有統計學意義（字2=4.212 5，P=0.040 1），見表2。

2.4 兩組臨床指標比較 兩組白細胞恢復時間、血小板輸注量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組各項不良反應率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

有研究報道，CAG方案+地西他濱治療老年AML患者能提高療效，分析發現：（1）CAG方案中，G-CSF藥物結合受體后，可促使細胞從G0期向S期轉變，使幼稚細胞對化療藥敏感度增加，增強藥物殺傷白血病細胞的能力，同時促進粒細胞成熟、釋放，使患者骨髓抑制時間縮短，保證用藥安全[13];阿糖胞苷為細胞周期特異性藥物，對處于S期增殖期細胞的作用最敏感，可通過抑制細胞DNA的合成，干擾細胞的增殖;而阿柔比星（阿克拉霉素）屬于常用的抗腫瘤藥物，其親脂性較強，以磷脂雙分子層為特點，到達腫瘤細胞核內發揮作用，對腫瘤細胞DNA轉錄、復制產生阻礙，避免腫瘤細胞增殖。上述3種藥物可相輔相成，發揮強效抗腫瘤機制、達到疾病緩解，但CAG方案治療老年AML患者總體有效率不高，且短期內易出現疾病復發，效果不夠理想[14-15]。（2）地西他濱是2-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，去甲基化作用明顯，分析作用機制為：此藥可阻礙腫瘤DNA甲基轉移酶活性，快速改善細胞抑癌基因的過渡甲基化，逆轉DNA的甲基化過程[16-17]，達到治療腫瘤的效果，且重新啟動細胞的正常衰老凋亡系統，對癌細胞增殖產生抑制，將失活的抑癌基因激活、發揮抗腫瘤機制，還能避免耐藥性出現;還可抑制腫瘤細胞合成DNA、抑制腫瘤生長，因此聯合治療能發揮協同作用，進一步促進白血病細胞凋亡，臨床應用效果更佳[18-19]。

本研究結果顯示：用藥前，兩組免疫細胞比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;用藥后與對照組比較，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+指標降低更明顯（P<0.05），表示化療藥物在殺傷白血病細胞的同時，也會損傷免疫細胞、造成機體免疫功能降低，但在單用CAG方案的基礎上，聯合用藥并未抑制免疫功能，說明聯合用藥具有可行性及可靠性。觀察組的總有效率為95.65%高于對照組的73.91%（P<0.05），表示聯合治療能增強療效，控制疾病進展。兩組白細胞恢復時間、血小板輸注量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），表示聯合地西他濱治療并無加重骨髓抑制程度或增加患者負擔。兩組各項不良反應率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），結論與劉靜等[20]研究相似，因此聯合治療可保證用藥安全，改善患者預后，具實踐價值。

綜上所述，地西他濱聯合CAG治療TET2陽性老年AML患者能提高有效率，且不良反應較輕，可在臨床推廣應用。

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（收稿日期：2020-12-25） （本文編輯：劉蓉艷）