紅花黃色素治療急性腦梗死合并心肌缺血的隨機(jī)、開放、對(duì)照研究

魏微，張翔建，肖保國，臺(tái)立穩(wěn)，馬星光，黃勇華，王海霞，楊倩，張微微

腦梗死與冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)主要是動(dòng)脈粥樣硬化，有研究報(bào)道，急性腦梗死患者合并急性心肌梗死的發(fā)生率大約為6%，合并心肌缺血的發(fā)生率為31%[1-2]。注射用紅花黃色素是國家中藥二類新藥，采用單體提取技術(shù)，從紅花中提取有效單體——羥基紅花黃色素A（含量90%以上），具有抗血小板聚集、抗氧化、減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程以及腦和心肌的保護(hù)作用[3-6]?！都t花黃色素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》中推薦紅花黃色素可用于穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死患者中的心血瘀阻證，癥見胸痛、胸悶、心悸者；根據(jù)基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果建議酌情應(yīng)用于腦梗死患者[7]。本研究觀察注射用紅花黃色素治療急性腦梗死合并心肌缺血患者的臨床效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性、多中心、開放性、隨機(jī)對(duì)照研究。收集2016年4月-2017年12月解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科和河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死合并心肌缺血患者。研究獲得解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①45歲＜年齡≤80歲；②首次腦梗死，發(fā)病時(shí)間在72 h以上，14 d以內(nèi)；③腦梗死符合2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)存在腦梗死病灶；④NIHSS 1～12分，mRS≤3分；⑤伴有心肌缺血改變，心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示心肌缺血；⑥患者及家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)占位性病變、TIA、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等疾?。虎谛募」Ｋ?、陳舊性心肌梗死，心房顫動(dòng)等嚴(yán)重心律失常，心功能不全等疾??；③消化道出血或潰瘍以及有明確出血傾向，合并有心臟、肝臟、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病。

1.2 治療方法 按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療，包括抗血小板、控制血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂等常規(guī)用藥；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加注射用紅花黃色素160 mg+生理鹽水250 mL靜脈注射，每日1次，連續(xù)用藥10 d。

1.3 數(shù)據(jù)收集及標(biāo)準(zhǔn) 收集患者的年齡、性別等人口學(xué)信息，記錄入院時(shí)血壓、BMI、實(shí)驗(yàn)室檢查、mRS及NIHSS評(píng)分等臨床指標(biāo)，記錄患者既往高脂血癥、糖尿病、心絞痛（穩(wěn)定性和非穩(wěn)定性心絞痛）、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)史及心血管疾病家族史，記錄吸煙史。

本研究對(duì)吸煙的定義：①從不吸煙；②既往吸煙，現(xiàn)已戒煙，不吸煙超過30 d；③現(xiàn)在吸煙，過去30 d內(nèi)吸過煙。其中①為無吸煙史，②和③為有吸煙史。高脂血癥的定義：高膽固醇血癥為TG＞5.7 mmol/L，高三酰甘油血癥為TC＞1.7 mmol/L，高低密度脂蛋白血癥為L(zhǎng)DL-C＞3.1 mmol/L。

1.4 隨訪和研究終點(diǎn) 入組后14 d、28 d和90 d進(jìn)行隨訪，隨訪方式為住院患者進(jìn)行床邊隨訪，出院患者進(jìn)行門診隨訪及電話隨訪。各隨訪點(diǎn)隨訪指標(biāo)如下：14 d、28 d和90 d均記錄NIHSS評(píng)分，14 d和90 d記錄mRS評(píng)分；14 d、90 d記錄心電圖心肌缺血情況。主要終點(diǎn)為14 d和90 d的mRS評(píng)分、心電圖心肌缺血較基線改善狀況；次要觀察指標(biāo)為14 d、28 d和90 d NIHSS評(píng)分。

表1 治療組和對(duì)照組基線數(shù)據(jù)比較

表2 治療組和對(duì)照組14 d和90 d mRS比較

表3 治療組和對(duì)照組各隨訪點(diǎn)NHISS評(píng)分比較

心肌缺血診斷標(biāo)準(zhǔn)：心電圖上顯示ST段水平或下斜型壓低≥0.1 mV，伴或不伴T波倒置。心肌缺血改善情況判斷：①治愈：靜息時(shí)心電圖恢復(fù)到正常范圍；②好轉(zhuǎn)：缺血性ST段較治療前回升0.05 mV（未恢復(fù)至正常范圍），在主要導(dǎo)聯(lián)倒置的T波變淺（達(dá)25%以上）或T波變?yōu)橹绷ⅲ虎蹮o變化：缺血性ST段未改善也沒有加重；④惡化：心電圖心肌缺血改變較治療前加重。其中有效定義為治愈或好轉(zhuǎn)；無效定義為無變化或惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，以M（P25～P75）表示，組間比較用秩和檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Ridit分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù) 研究共入組144例患者，兩組各72例。研究期間剔除22例（患者退出研究12例，違背入組方案5例，失訪5例），完成隨訪并納入統(tǒng)計(jì)分析共122例，其中治療組62例，對(duì)照組60例。兩組基線數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 神經(jīng)功能結(jié)局 14 d和90 d隨訪時(shí)，治療組mRS評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。14 d時(shí)兩組NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，28 d和90 d時(shí)治療組NIHSS均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 心電圖指標(biāo) 14 d隨訪時(shí)11例患者的心電圖指標(biāo)缺失，其中治療組缺失7例，對(duì)照組缺失4例，故14 d心肌缺血改善納入統(tǒng)計(jì)分析的治療組有55例，對(duì)照組有56例；90 d隨訪時(shí)無心電圖指標(biāo)缺失病例。結(jié)果顯示14 d和90 d時(shí)，治療組心肌缺血改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（表4）。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病和腦血管疾病確定的共同危險(xiǎn)因素，臨床上心腦血管疾病合并發(fā)生的情況并不少見，但目前針對(duì)急性腦梗死合并心肌缺血的治療藥物仍舊有限，除了針對(duì)心肌缺血的藥物治療外，其他基礎(chǔ)治療主要是阿司匹林和（或）氯吡格雷口服抗血小板治療，同時(shí)控制血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等[9-12]。注射用紅花黃色素的有效成分為羥基紅花黃色素A，具有抗血小板聚集、抗氧化、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程以及對(duì)腦和心肌細(xì)胞的保護(hù)等作用。羥基紅花黃色素A是從菊科植物紅花中提取的有效成分，臨床可用于治療冠心病、腦血管病和高血壓等[13-15]?；A(chǔ)研究顯示，注射用紅花黃色素有增加組織對(duì)氧的利用，改善缺血缺氧狀態(tài)，提高心肌和腦細(xì)胞對(duì)缺氧缺血的耐受性的作用，同時(shí)還有改善微循環(huán)，預(yù)防血栓形成，減輕缺血后的炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能等作用，從而可以改善心腦血管缺血后的損傷，并降低心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[16-20]。

表4 治療組和對(duì)照組心電圖心肌缺血改善

臨床已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)紅花黃色素治療冠心病的安全性和有效性。研究顯示注射用紅花黃色素不僅能緩解冠心病患者的心絞痛癥狀，還可以改善心電圖上心肌缺血的表現(xiàn)[3-4]。洪小鳳等[6]對(duì)13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，3024例穩(wěn)定型心絞痛患者的meta分析顯示，紅花黃色素注射液可以顯著改善心絞痛癥狀（OR2.69，95%CI1.95～3.70）并改善患者的心電圖上心肌缺血的表現(xiàn)（OR1.72，95%CI1.31～2.25）。另一項(xiàng)meta分析納入了7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，1309例心絞痛患者，結(jié)果顯示紅花黃色素注射液可以顯著緩解患者的心絞痛癥狀[21]。不過目前對(duì)于紅花黃色素治療急性腦梗死合并心肌缺血患者的治療效果，僅有個(gè)案報(bào)道，尚缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。

本研究選擇相對(duì)輕癥的急性腦梗死（NIHSS＜12分）合并心電圖上有心肌缺血表現(xiàn)的患者，采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法，分別對(duì)患者進(jìn)行了常規(guī)內(nèi)科治療及常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合注射用紅花黃色素連續(xù)治療10 d，對(duì)患者進(jìn)行了14 d、28 d和90 d的隨訪，以了解患者腦梗死后神經(jīng)功能恢復(fù)、生活能力改善及心肌缺血改善等情況。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素治療組在入組28 d和90 d時(shí)，生活能力（mRS）較對(duì)照組顯著改善，神經(jīng)功能的恢復(fù)也顯著優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)，心電圖上心肌缺血的表現(xiàn)也較對(duì)照組的改善更為顯著。研究結(jié)果提示注射用紅花黃色素能在改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能的同時(shí)，也改善患者的心肌缺血表現(xiàn)，適用于急性腦梗死合并心肌缺血的患者。本研究中患者入組14 d的隨訪結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組的NIHSS評(píng)分無顯著差異，即入組14 d時(shí)，較對(duì)照組，紅花黃色素治療尚未顯示出對(duì)神經(jīng)功能改善的作用，考慮與急性腦梗死患者發(fā)病超急性期內(nèi)病情不穩(wěn)定有關(guān)。在急性腦梗死發(fā)病后最初的2～3周內(nèi)任何系統(tǒng)變化（如血容量下降、直立性血壓下降或藥源性血壓下降等）均可引起癥狀的加重。在腦梗死發(fā)病3周后，腦組織已不再如初發(fā)病時(shí)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的變化那樣敏感，血栓通常會(huì)達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。既往關(guān)于前循環(huán)或后循環(huán)缺血的研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死發(fā)病2周后，病情繼續(xù)進(jìn)展的可能性較小[22]。本研究在隨訪到28 d和90 d時(shí)，治療組的NIHSS評(píng)分均呈現(xiàn)顯著優(yōu)于對(duì)照組的趨勢(shì)，提示隨著患者病情的穩(wěn)定，紅花黃色素的療效逐漸得到體現(xiàn)。

本研究雖然為隨機(jī)對(duì)照研究，但在實(shí)際執(zhí)行時(shí)并未連續(xù)入組患者，樣本量也較小，因此可能存在一定的偏倚；另外，本研究的隨訪時(shí)間較短，未對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后及腦梗死復(fù)發(fā)進(jìn)行分析。后續(xù)將開展更多中心、更大樣本量及更長(zhǎng)隨訪周期的研究，以進(jìn)一步探討注射用紅花黃色素在合并心腦血管疾病患者中的應(yīng)用價(jià)值。

【點(diǎn)睛】通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究觀察注射用紅花黃色素治療急性腦梗死合并心肌缺血的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射用紅花黃色素可以顯著改善此類腦心綜合征患者的神經(jīng)功能、生活能力，并能改善患者的心肌缺血。