腦小血管病所致認知功能障礙與血清腦源性神經營養因子水平的相關性

孟利芳，彭雪，劉昊，王瑾，劉俊麗，賈祥磊，趙盼盼，王凡，王超偉，張黎軍，李青，吉四輩，袁彬，蔡瑞艷，楊如，李少敏，趙建華（*第一作者）

腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）是一組累及顱內小血管的臨床病理綜合征。大多數CSVD患者可無臨床癥狀及體征，部分患者可表現為卒中、認知能力下降或癡呆，步態和平衡問題及情感障礙等[1]。有30%～64%的CSVD患者合并不同程度的認知損害，是血管性認知功能障礙的常見原因[2-4]。腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是一種內源性神經營養因子，在神經系統中廣泛表達，調節突觸連接、突觸結構、神經遞質釋放，參與突觸可塑性[5]。關于BDNF水平與認知功能障礙相關性的臨床研究相對較少，尤其是針對CSVD所致認知功能損害的研究更少。本研究探討CSVD患者血清BDNF水平與其認知功能障礙之間的相關性，為CSVD認知功能障礙的早期發現與評估提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2019年4月-2020年4月連續就診于新鄉醫學院第一附屬醫院的CSVD患者為研究對象。本研究獲得新鄉醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準（批準文號：2018185），所有患者均簽署知情同意書。納入標準：①符合《中國腦小血管病診治共識》[6]制定的影像學診斷標準；②年齡40～80歲；③能配合完成神經心理學檢查。排除標準：①大血管病變所致缺血性卒中或出血性卒中；②中樞神經系統感染、多發性硬化等中樞系統炎性脫髓鞘性疾病，腦外傷、腦腫瘤等疾病；③嚴重心、肺、肝、腎疾病；④昏迷、癡呆及精神疾病；⑤重度認知功能障礙及其他原因所致認知功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 分組標準 以《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[7]及《腦小血管病相關認知功能障礙中國診療指南（2019）》[8]為標準，將CSVD患者分為三組：認知功能正常組（27～30分）、輕度認知功能障礙組（21～26分）、中度認知功能障礙組（10～20分）。認知功能評定采用MMSE，入院時由專業的、經統一培訓的心理測量師在安靜環境中評定，測量結果已通過一致性評價。

1.2.2 收集基線資料 收集患者入院時年齡、性別，腦梗死、腦出血、高血壓、冠心病、糖尿病病史及吸煙和飲酒史，TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平等資料。

高血壓：既往高血壓病史或多次非同日靜息情況下血壓≥140/90 mm Hg；糖尿病：既往糖尿病病史或隨機血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；吸煙史：平均每天吸煙≥1支，并連續吸煙1年及以上；飲酒史：平均每天飲酒≥50 g，并連續飲酒1年及以上；冠心病：既往冠心病史或相關輔助檢查結果提示為冠心病。

1.2.3 血清BDNF水平檢測 入院次日清晨采集患者空腹靜脈血，將血液樣本靜置后于30 min內在3000 r/min、室溫的條件下離心10 min，分離出上清液，于-80 ℃的冰箱內儲藏備用。按照酶聯免疫吸附試驗試劑盒說明書操作，檢測血清BDNF水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以表示，比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，比較采用非參數檢驗，采用Bonferroni校正進行兩兩比較。計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。血清BDNF水平、年齡及受教育年限等資料與MMSE總分的關系采用Pearson相關性分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義，其中數值缺失采用均值替代法進行補充。

2 結果

最終納入6 0 例C S V D患者，平均年齡60.6±10.5歲，男性38例（63.3%）；其中認知功能正常組21例（35.0%）、輕度認知功能障礙組24例（40.0%）、中度認知功能障礙組15例（25.0%）。

2.1 三組患者基線資料比較 三組間年齡、受教育年限、BDNF水平、MMSE總分及其各子項評分差異均有統計學意義。進一步兩兩比較，中度認知功能障礙組與輕度認知功能障礙組和認知功能正常組比較，血清BDNF水平、年齡、受教育年限、MMSE總分及其各子項評分差異均有統計學意義。輕度認知功能障礙組與認知功能正常組比較，血清BDNF水平、MMSE總分及其各子項評分差異均有統計學意義；兩組間年齡、受教育年限比較，差異無統計學意義（表1）。

2.2 血清BDNF水平、年齡及受教育年限與認知功能的相關性分析 相關性分析結果顯示，血清BDNF水平、受教育年限與MMSE評分呈正相關（r=0.499，P=0.043；r＝0.516，P＜0.001），年齡與M MSE評分呈負相關（r=-0.577，P＜0.001）。

3 討論

CSVD主要累及顱內微靜脈、微動脈、毛細血管，破壞額葉-皮質下環路，占缺血性事件的1/3[9-10]，可導致以執行功能下降為主的認知功能損害[11]。小血管病變引起的認知功能障礙發生率較高，為36%～67%，其中超過55%的患者表現為輕度認知功能障礙[12]。本研究結果顯示，CSVD伴認知功能障礙者占65.0%，輕度認知功能障礙者占40.0%；三組間MMSE總分及其各子項評分差異具有統計學意義。因此，早期識別CSVD患者是否存在認知障礙具有重要意義。

BDNF是突觸發生和突觸可塑性的關鍵調節因子[13]，通過影響細胞分化、神經元生長和存活，在神經系統發育中發揮重要作用[14]。BDNF可以調節突觸可塑性，促進軸突生長、神經元修復進一步改善認知功能。研究發現BDNF表達水平降低，則學習記憶鞏固能力下降[15]。BDNF基因敲除小鼠長時程增強作用減弱，學習記憶受損，外源性給予BDNF可逆轉這一過程[16]。因此，BDNF在學習記憶中發揮重要作用。一項回顧性隊列研究也發現BDNFVal66Met等位基因攜帶者在卒中發生后更容易發展為癡呆[17]。近3/4的卒中患者伴有輕度或中度認知功能障礙，這類患者血清BDNF水平明顯下降[18]。本研究結果顯示，中度認知功能障礙組血清BDNF水平低于輕度認知功能障礙組，輕度認知功能障礙組低于認知功能正常組，且血清BDNF水平與MMSE評分存在正相關，即BDNF水平越高，認知功能越佳。因此，監測CSVD患者血清BDNF水平對早期識別認知功能障礙具有一定意義。

此外，有研究表明年齡、高血壓、糖尿病、受教育年限是CSVD主要的危險因素[19-20]。且本研究結果也顯示CSVD患者認知功能障礙損害程度與受教育年限、年齡有關，提示患者受教育年限越短、年齡越大越容易出現認知功能損害。

表1 三組患者基線資料比較

綜上所述，血清BDNF水平、年齡、受教育年限與MMSE評分具有相關性，尤其是BDNF水平在一定程度上可反映認知功能損害的嚴重性，將來有望作為預測CSVD后認知功能障礙的生物學標志物。本研究還存在一定局限性：第一，本研究為橫斷面研究，樣本量較小，且入組患者均來自河南豫北地區，可能存在地域偏倚，導致結果存在誤差，尚需多中心大樣本研究進行驗證；第二，血清BDNF水平在體內可能受多因素的影響，在單一時間點采集血清檢測生化指標不能代表準確的血清BNDF水平；第三，研究發現血清BDNF水平與認知功能損害具有相關性，但是尚不能明確血清BDNF水平改變與認知功能損害的因果關系。

【點睛】血清BDNF水平與CSVD認知功能障礙程度密切相關，該指標有望作為CSVD后認知功能障礙輔助診斷和判斷嚴重程度的生物學標志物。