重癥急性胰腺炎患者早期血清可溶性致癌抑制因子2和肽素、心型脂肪酸結合蛋白的水平變化及其臨床意義▲

楊 蕾 王雅霄 周長靜

(河北省衡水市人民醫院急診重癥監護室，衡水市 053000，電子郵箱：hlx18003287176@163.com)

急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者的死亡率高達40%～50%[1]。SAP患者常伴有多臟器損傷，出現心肌損傷的患者死亡率顯著增加[2]，并且由并發癥導致的死亡中，心力衰竭導致的SAP病死率最高[3]。可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenicity 2,sST2)是心肌細胞、心肌成纖維細胞受負荷變化時分泌的一種血清蛋白，與心肌壞死具有相關性[4]。和肽素是血管升壓素的前體，其與心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血等有關[5]。心型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein,H-FABP)是一種新的生化標志物，相較于心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)，其在心肌損傷早期可更靈敏、更及時地反映心肌損傷[6]。本研究探討SAP患者發病早期血清sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平的變化情況及其與患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月至2019年11月在我院住院治療的240例急性胰腺炎患者為研究對象。入選標準：急性胰腺炎患者的診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南》[7]中的相關標準，發病時間<24 h，存活時間>7 d；排除其他急腹癥及嚴重的免疫系統疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤等。根據病情程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)組122例和SAP組118例。其中，MAP組男性70例、女性52例，年齡16～56(51.76±4.24)歲，體重56～76(68.71±3.28)kg，膽源性胰腺炎110例(90.16%)；SAP組男性73例、女性45例，年齡16～56(52.31±5.02)歲,體重55～78(69.03±4.12)kg，膽源性胰腺炎108例(91.53%)。按照患者預后情況，SAP組又分為存活組62例和死亡組(入院后7 d內死亡)56例。其中，存活組男性38例、女性24例，年齡16～52(51.39±6.07)歲，體重52～71(68.84±4.63)kg，膽源性胰腺炎57例(91.94%)；死亡組男性35例、女性21例；年齡20～56(53.16±6.54)歲，體重59～76(69.11±3.95)kg，膽源性胰腺炎51例(91.07%)。 MAP組和SAP組之間、存活組和死亡組之間患者的性別、年齡、體重以及病因等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準，所有患者或家屬均對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2 方法 所有患者入院后，根據病情給予禁食禁飲、胃腸減壓、維持生命體征及對癥治療等。分別于入院2 h、6 h、48 h采集空腹肘靜脈血8 mL，其中3 mL采用Cardiac Reader 自動檢測分析儀(購自Roche公司)測定cTnI水平和N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)。另5 mL以3 000 r/min離心10 min，分離血漿后置于-80℃冰箱保存，采用酶聯免疫吸附法分別檢測血清和肽素水平和sST2水平，試劑盒分別購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司(生產批號DZE15357)和C&D公司(生產批號DZE90281)；采用酶聯免疫吸附試驗的雙抗體兩步夾心法檢測血清H-FABP水平，試劑盒購自美國GBD 公司(生產批號：DZE30594)。cTnI、NT-proBNP、和肽素、sST2、H-FABP的正常值參考范圍分別為0～0.5 ng/mL、0～250 pg/mL、0～2.5 μg/L、<35 ng/mL、0～6.0 g/L。

1.3 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。符合正態性分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗；相關性分析用Pearson相關分析；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC) 曲線評估sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平對SAP患者死亡的預測價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 MAP組和SAP組患者觀察指標的比較 MAP組和SAP組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差異均有統計學意義(F組間=1.941、5.034、5.511、1.744、1.711，均P<0.001)，兩組的上述指標均有隨時間變化的趨勢(F時間=1.219、3.476、5.152、3.790、1.574，均P<0.001)，分組與時間均存在交互作用(F交互=1.237、3.732、5.565、1.562、2.197，均P<0.001)。其中，入院2 h時，兩組患者的cTnI和NT-proBNP水平均在正常值范圍內，組間差異均無統計學意義(均P>0.05)，而SAP組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP組(均P<0.05)；入院6 h、48 h時，SAP組患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均高于MAP組(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，SAP組的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時間延長而升高(均P<0.05)，而MAP組上述各指標在入院后各時間點上的差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 MAP組和SAP組患者觀察指標的比較(x±s)

組別n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP組1223.21±0.123.25±0.143.22±0.1320.02±2.1119.73±2.1620.14±2.25SAP組1188.21±0.65*12.35±0.51*a14.11±0.64*ab88.71±3.51*155.95±8.25*a166.04±28.49*ab

組別nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 hMAP組122162.53±26.61161.67±32.36171.44±31.58SAP組118165.04±28.44613.22±71.27*a925.03±84.32*ab

2.2 存活組和死亡組患者觀察指標的比較 存活組和死亡組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平差異均有統計學意義(F組間=5.503、2.861、1.967、1.517、5.133，均P<0.001)，兩組的上述指標均有隨時間變化的趨勢(F時間=1.324、5.012、5.629、2.434、5.995，均P<0.001)，分組與時間均存在交互作用(F交互=2.799、6.346、4.558、1.069、1.196，均P<0.001)。其中，入院2 h時，存活組和死亡組的cTnI、NT-proBNP水平差異無統計學意義(均P>0.05)，死亡組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平均高于存活組(均P<0.05)；入院6 h、48 h時，死亡組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均高于存活組(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h，兩組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時間延長而升高(均P<0.05)。見表2。

表2 存活組和死亡組患者觀察指標的比較(x±s)

組別n和肽素(μg/L)入院2 h入院6 h入院48 hsST2(ng/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活組627.92±0.4212.14±0.22a13.88±0.37ab88.34±2.51153.68±7.39a169±6.75ab死亡組569.15±0.34*13.21±0.31*a14.93±0.21*ab96.19±3.28*171.42±6.12*a184±5.30*ab

組別nNT-proBNP(pg/mL)入院2 h入院6 h入院48 h存活組62164.27±27.92570.22±24.31a856.41±56.75ab死亡組56170.62±24.85752.46±26.74*a1 139.03±97.23*ab

2.3 sST2、H-FABP、和肽素、 cTnI水平與SAP患者死亡的相關性及其預測SAP患者預后的價值 相關性分析結果顯示，SAP患者入院6 h的sST2、H-FABP、和肽素水平均與cTnI水平呈正相關(r=0.587、0.747、0.581，均P<0.001)，與早期病死率亦呈正相關(r=0.645、0.408、0.333，P<0.001)。ROC曲線分析結果顯示，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預測SAP患者死亡的ROC曲線下面積分別為0.860(95%CI=0.790～0.931，P=0.036)、0.737(95%CI=0.645～0.829，P=0.047)、0.680(95%CI=0.582～0.779，P=0.049)、0.751(95%CI=0.663～0.839，P=0.045)，靈敏度分別為87.6%、83.5%、75.8%、85.4%，特異度分別為80.1%、75.7%、71.3%、74.6%。見圖1。由于影響NT-proBNP水平的因素較多，故本研究未納入預后分析。

圖1 sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預測SAP患者死亡的ROC曲線分析

3 討 論

近年來，急性胰腺炎尤其是SAP的發病率逐年升高，SAP患者的病情兇險且進展迅速，大約50%的SAP患者會發生左室功能受損，而心臟受累在SAP所致臟器損傷中死亡率較高[2]。目前在臨床上判斷SAP病情的指標和評分系統，如急性生理與慢性健康評分、序貫器官衰竭評分、Ranson評分、急性胰腺炎嚴重程度床邊指數、CT嚴重指數評分，以及超聲心動圖檢查等均不能在患者發病24 h內有效評價心臟受累情況。SAP并發心肌損害是多因素相互作用的結果：首先，缺氧、疼痛、應激等可造成SAP患者冠狀動脈循環血量減少而導致心肌損害；其次，炎癥細胞、炎癥介質可直接造成心肌損害；再次，內毒素可直接影響心肌代謝，誘導SAP患者一氧化氮水平波動以及激活凝血系統，引起血流動力學紊亂。SAP可引起患者自主神經功能失調，釋放大量兒茶酚胺，導致心肌損傷及心律失常，臨床表現為心肌缺血、心律失常和心功能不全，嚴重者可導致急性心肌梗死、應激性心肌病、猝死，而心肌損傷誘發多器官功能障礙綜合征會增加SAP患者的死亡率。有研究表明，SAP早期心肌損傷是可逆的[8-9]，其心肌損傷生化指標的升高與不良預后有相關性[10]。因此，及時、正確地評價SAP患者的心臟功能，早發現和早診斷SAP并發心肌損傷具有十分重要的意義，有助于評估患者的病情及改善預后。

脂肪酸結合蛋白是參與長鏈脂肪酸攝取轉運以及代謝調節的一組低分子水溶性蛋白質，廣泛存在于脂肪代謝相對活躍的組織中。H-FABP在心肌損傷早期參與脂肪酸為心肌收縮的供能，對心血管系統疾病具有較高的診斷價值，其在心肌缺血后1～3 h開始升高，4～8 h內達到峰值，12～24 h內恢復正常水平[11]。cTnI是評估心肌細胞受損程度的常用指標，而cTnI多于心肌損傷后3～6 h才能檢測到，18～24 h達到高峰，持續6～10 d[12]，目前多用于中毒性心肌損傷的早期診斷。相較于cTnI，H-FABP可更靈敏、更及時地反映早期心肌損傷[6]。和肽素是一種與精氨酸加壓素同源的應激激素，具有廣泛的心血管效應，其在心肌損傷0～4 h內升高，6 h后開始下降，是具有預后預測價值的新型生物標記物[5，13]；同時，其在應激相關性疾病的早期診斷及評估預后方面具有較好的臨床應用價值[14]。NT-proBNP水平與心功能、心肌缺血壞死程度密切相關，是公認的心血管疾病危險分層及可用于預后評估的肽類激素，但NT-proBNP水平易受年齡、腎功能及體重等的影響[15]。Reesukumal等[16]研究發現，發病早期的NT-proBNP水平無法精確反映SAP患者的病情嚴重程度及預后，但在發病后24 h或48 h對SAP心肌損傷有預測價值。sST2是白細胞介素1受體家族成員之一，是受機械應力誘導產生的一種心肌負荷過大或心肌損傷的標記物[17-18]，參與機體多種病理生理過程，當心肌缺血、缺氧后，可引起單核巨噬細胞系統、促炎因子激活而損傷心肌，分泌sST2[15]；此外，心肌壞死后及液體復蘇早期產生的心臟機械超負荷也可誘導sST2產生。sST2于心肌缺血后2～4 h 增高，在6～17 h達到峰值，發病1周后逐漸下降，可預測不良心血管事件的發生[19-20]，是心力衰竭不良結局的獨立預測因子，能準確預測心力衰竭的嚴重程度，且不受腎功能、體質指數、年齡等因素的影響[21]。最近有研究報道，sST2還具有抗炎作用[22]。本研究結果顯示，入院2 h時，MAP組和SAP組患者、存活組和死亡組患者的cTnI和NT-proBNP水平組間差異均無統計學意義(均P>0.05)，SAP組和死亡組患者的sST2、H-FABP、和肽素水平分別高于MAP組和存活組患者(均P<0.05)；入院6 h、48 h，與MAP組、存活組比較，SAP組、死亡組患者的cTnI、NT-proBNP、sST2、H-FABP、和肽素水平均升高(均P<0.05)。入院后2 h、6 h、48 h時，SAP組、死亡組、存活組患者的cTnI、H-FABP、和肽素、sST2、NT-proBNP水平均隨時間延長而升高(均P<0.05)，而MAP組上述各指標在入院后各時間點上的差異均無統計學意義(均P>0.05)。相關性分析結果顯示，sST2、H-FABP、和肽素水平均與SAP患者的病死率呈正相關(均P<0.05)，且sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平預測SAP患者死亡的ROC曲線下面積分別為0.860、0.737、0.680、0.751(均P<0.05)。這提示SAP患者的心肌損傷隨時間延長逐漸加重，且發病早期的sST2、H-FABP、和肽素水平越高，心肌損傷越重，患者病死率越高，sST2、H-FABP、和肽素、cTnI水平均對SAP患者的預后有預測價值，其中sST2水平的預測價值較大。由于影響NT-proBNP水平的影響因素較多，因此本研究未將其納入預后分析。

綜上所述，在SAP患者發病早期監測患者心臟功能，對初步評判病情及評估危險分層，降低患者病死率等方面具有重要作用。sST2、H-FABP、和肽素以不同的機制參與心肌損傷的發生和發展，對評估SAP的預后具有重要價值。