妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退及左甲狀腺素替代治療對母嬰結局的影響▲

薛正亞 張 瑄 申海健

(江蘇省南京鼓樓醫院集團儀征醫院婦產科，儀征市 214000，電子郵箱：xuezyys@163.com)

妊娠期間母體的甲狀腺激素代謝會出現改變，如果機體不能適應這些改變，則可能出現妊娠期甲狀腺功能異常。妊娠期甲狀腺功能減退是妊娠期間常見的并發癥，大量研究表明妊娠期甲狀腺功能減退會給產婦及胎兒帶來不良影響[1-3]，而甲狀腺激素替代治療可以改善妊娠期甲狀腺功能減退產婦及其胎兒的健康狀況[4]。然而，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(亞臨床甲減)在臨床上更為常見，但是其對母嬰結局的影響目前仍不明確[5]，且該病是否需要干預也存在爭議[6]。本研究探討妊娠期亞臨床甲減及其干預措施對母嬰結局的影響，旨在為改善此類病例的母嬰結局提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年1月在南京鼓樓醫院集團儀征醫院診斷并分娩的100名妊娠期亞臨床甲減孕婦(亞臨床甲減組)的臨床資料。亞臨床甲減的診斷標準參考《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[7]：血清促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)>妊娠期特異參考值的上限(97.5th)，血清游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)在參考值范圍之內(2.5th～97.5th)，即妊娠早期2.5 mIU/L0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦一般資料的比較

1.2 亞臨床甲減組孕婦的治療方法 亞臨床甲減組的孕婦中有24例未接受正規治療(未治療組)，其余76例患者均接受了左甲狀腺素(levothyroxine，L-T4)替代治療(治療組)。L-T4治療劑量依據TSH水平調整：基礎血清TSH為2.5～5.0 mIU/L時，給予L-T450 μg/d；當基礎血清TSH為5.0～8.0 mIU/L時，給予L-T475 μg/d；當基礎血清TSH>8.0 mlU/L時，給予L-T4100 μg/d，盡量使TSH在8周之內達標。治療目標是血清TSH水平在妊娠早期(T1期)維持在0.3～2.5 mIU/L，妊娠中期(T2期)和晚期(T3期)維持在 0.3～3.0 mIU/L。

1.3 觀察指標 收集兩組孕婦的病歷資料，包括年齡、孕周、孕產史、體重、TPOAb陽性率、妊娠并發癥、圍產兒的情況。妊娠并發癥的判斷參考《婦產科學》(第8版)[8]，內容包括胎膜早破、早產、產后出血、胎頭下降停滯、妊娠高血壓、妊娠糖尿病。圍產兒情況包括出生后1 min Apgar評分，以及胎兒窘迫、宮內發育遲緩、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形的發生情況。胎兒窘迫的診斷標準為：胎兒在子宮內因急性或慢性缺氧而出現危及其健康和生命的綜合癥狀[9]；宮內發育遲緩的診斷標準為：胎兒出生時孕周大于37周，但出生體重小于2.5 kg或低于其孕齡平均體重的兩個標準差[10]；出生低體重的診斷標準為：新生兒出生體重低于2 500 g[11]；先天性甲狀腺功能減低癥(先天性甲減)的診斷標準為：甲狀腺功能檢查顯示為TSH升高伴游離FT4降低[12]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t或t′檢驗；計數資料以n(%)表示，比較用行列χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 亞臨床甲減組孕婦與對照組孕婦的妊娠期并發癥發生率的比較 亞臨床甲減組與對照組孕婦的胎膜早破、產后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)，而亞臨床甲減組孕婦的妊娠糖尿病、早產發生率均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 亞臨床甲減組與對照組孕婦妊娠期并發癥發生率的比較[n(%)]

2.2 亞臨床甲減治療組孕婦與未治療組孕婦妊娠期并發癥發生率的比較 亞臨床甲減治療組與未治療組的胎膜早破、早產、產后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)，而亞臨床甲減治療組的妊娠糖尿病發生率低于未治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 亞臨床甲減治療組與未治療組孕婦妊娠期并發癥的比較[n(%)]

2.3 亞臨床甲減組與對照組圍產兒情況的比較 亞臨床甲減組和對照組圍產兒的Apgar評分以及胎兒窘迫、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。亞臨床甲減組圍產兒的宮內發育遲緩發生率高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 亞臨床甲減組與對照組圍產兒情況的比較

2.4 亞臨床甲減治療組與未治療組圍產兒情況的比較 亞臨床甲減治療組與未治療組圍產兒的Apgar評分以及胎兒窘迫、宮內發育遲緩、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形的發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 亞臨床甲減治療組與未治療組圍產兒情況的比較

3 討 論

妊娠期亞臨床甲減在臨床上比較常見，國內學者報告我國妊娠期亞臨床甲減患病率為5.32%[13]。自Haddow等[14]于20世紀90年代末在《新英格蘭醫學雜志》發表關于母體亞臨床甲狀腺激素缺乏以及后代神經智力發育的臨床研究結果后，關于妊娠期亞臨床甲減對母嬰結局影響的研究逐漸成為學者研究的熱點。目前，關于妊娠期亞臨床甲減是否增加母嬰不良結局風險尚有爭議。Korevaar等[15]的研究顯示，早孕期婦女亞臨床甲減與早產相關。Tudela等[16]的研究結果也顯示，妊娠期亞臨床甲減會增加妊娠糖尿病的患病風險。本研究結果顯示，亞臨床甲減孕婦早產及妊娠糖尿病的發生率均高于正常孕婦(均P<0.05)，與上述研究結果相似。有薈萃分析顯示，妊娠期亞臨床甲減可增加流產、圍產兒死亡、先兆子癇、胎盤早剝、胎膜早破等不良母嬰結局的發生風險[6]。但本研究中，妊娠期亞臨床甲減組與對照組孕婦的胎膜早破、產后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)，與上述研究結果不一致。因此，關于妊娠期亞臨床甲減對妊娠結局的影響仍需進一步研究探討。

雖然目前關于妊娠期亞臨床甲減對于圍產兒的影響仍有爭議，但是目前的證據大部分傾向于亞臨床甲減會增加不良妊娠結局的發生風險[17]。本研究結果也顯示，與對照組相比，亞臨床甲減組圍產兒的Apgar 評分以及胎兒窘迫、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形等妊娠并發癥發生率差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究中76%的亞臨床甲減孕婦接受L-T4治療，這可能是本研究中妊娠期亞臨床甲減對圍產兒的影響與其他研究不一致的原因。

母體甲狀腺素在胎兒腦部發育過程中起重要作用，有研究顯示母體低甲狀腺素血癥可能對后代精神行為產生不良影響[18]，而亞臨床甲減對后代智力神經發育的影響尚不確定[19-20]。因此，對于亞臨床甲減患者是否需要L-T4替代治療仍無定論。本研究結果顯示，26.0%的亞臨床甲減孕婦同時伴TPOAb陽性，與國內其他學者報告的陽性率(約30%)[13]相似。研究顯示，妊娠期間TSH輕度上升伴TPOAb陽性與妊娠不良結局相關[21]，因此《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[7]及《美國妊娠期及產后甲狀腺疾病診治指南》[22]建議：對于TPOAb 陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療，而對于TPOAb 陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對，也不予推薦L-T4治療。本研究進一步分析妊娠期亞臨床甲減行L-T4替代治療組與未治療組的母嬰結局。結果顯示，治療組和未治療組胎膜早破、早產、產后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓的發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)，同時兩組圍產兒的Apgar 評分以及胎兒窘迫、宮內發育遲緩、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形的發生率差異亦無統計學意義(均P>0.05)，但是治療組孕婦的妊娠糖尿病發生率低于未治療組(P<0.05)。既往有研究顯示，亞臨床甲減孕婦接受L-T4治療可降低流產、妊娠糖尿病、巨大胎兒、低出生體重兒、低Apgar評分新生兒的發生風險，以及剖宮產比例[23-24]。本研究中，進行L-T4替代治療的亞臨床甲減孕婦僅妊娠糖尿病風險降低，這可能與樣本量偏小有關。另外，本研究中觀察到亞臨床甲減未治療組有1例新生兒出現甲減，但由于本研究只觀察了妊娠并發癥及圍產兒情況，并未對后代長期精神智力發育等方面進行隨訪，尚不能完全確定L-T4替代治療對亞臨床甲減孕婦及其后代的影響。

綜上所述，妊娠期亞臨床甲減孕婦的妊娠糖尿病和早產的發生風險可能高于正常孕婦，而妊娠期亞臨床甲減孕婦接受L-T4替代治療或可降低妊娠糖尿病的風險，但對圍產兒結局無明顯影響，但今后仍然需要更多的證據來評估L-T4替代治療在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退中的應用價值。