奧氮平對乳腺癌患者蒽環類藥物化療止吐效果研究

杜曉薇， 杜 成， 劉渤娜， 屈淑賢， 鄭振東

1.錦州醫科大學，遼寧 錦州 121000；2.北部戰區總醫院 腫瘤科，遼寧 沈陽 110016

乳腺癌是世界范圍內女性最常見的惡性腫瘤之一，且發病率逐年遞增[1-2]。乳腺癌患者的治療方法包括手術、放療、化療及靶向治療等。其中，阿霉素+環磷酰胺/表柔比星+環磷酰胺(AC/EC)方案是常規推薦的化療方案之一，但其屬高致吐化療方案，化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)較為明顯。CINV是腫瘤化療過程中一種常見的不良反應，嚴重嘔吐還可能導致患者水電解質失衡，營養缺乏及失眠，大大降低患者治療受益[3]。阿瑞匹坦聯合5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)3受體拮抗劑和地塞米松的三聯止吐方案是緩解乳腺癌CINV的常用治療手段，可大大降低CINV發生率。有研究報道，奧氮平可通過拮抗多巴胺和5-HT受體等多種神經遞質受體進一步緩解CINV的發生[4-5]。本研究旨在探討奧氮平聯合或不聯合三聯止吐方案對接受蒽環類藥物治療的乳腺癌患者的止吐效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年3月至2020年3月在北部戰區總醫院首次接受AC/EC化療方案的49例乳腺癌患者為研究對象。納入標準：經組織病理學明確診斷為乳腺癌；年齡20～80歲；美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分≤2分；確診后首次治療；無糖尿病、消化性潰瘍及嚴重心臟病，無嚴重器官衰竭，無免疫缺陷；血常規檢查：肝腎功能、電解質均正常；化療前24 h內均未出現嘔吐，也未使用其他止吐藥或鎮靜劑；無原發性中樞神經系統惡性腫瘤，無腦轉移，無消化道阻塞，未進行放射治療等。排除標準：非首次化療；化療前24 h需口服止吐藥；有化療禁忌證；有藥物精神依賴；長期使用激素；惡性體腔積液。根據止吐方案將患者分為常規組(n=32)與觀察組(n=17)。觀察組患者年齡41～64歲，平均年齡(53.8±7.7)歲；平均體質量指數(24.1±2.0)kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期9例；ECOG評分：0分15例，1分2例。常規組患者年齡40～65歲，平均年齡(52.6±7.5)歲；平均體質量指數(23.6±1.9)kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22例；ECOG評分：0分29例，1分3例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 觀察組患者接受奧氮平、阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松四聯止吐方案，具體方法及劑量：奧氮平5.00 mg，1次/d(d1～d3)；阿瑞匹坦125.00 mg(d1)，80.00 mg(d2～d3)；帕洛諾司瓊0.25 mg(d1)；地塞米松6.00 mg(d1～d3)。常規組患者接受阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松三聯止吐方案，具體方法及劑量：阿瑞匹坦125.00 mg(d1)，80.00 mg(d2～d3)；帕洛諾司瓊0.25 mg(d1)；地塞米松6.00 mg(d1～d3)。

1.3 觀察指標 比較兩組患者在整體期、急性期及延遲期的CINV發生率、完全緩解率及止吐藥物不良反應發生率。急性期CINV為用藥后24 h內發生，延遲期CINV為用藥后24～120 h發生，整體期為用藥后0～120 h發生。完全緩解為不嘔吐且未使用急救藥物[6]。所有評價均在化療第1周期進行。

2 結果

2.1 兩組化療后不同時期惡心、嘔吐發生情況比較 觀察組在急性期、延遲期與整體期的惡心、嘔吐發生率均低于常規組，但組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組化療后不同時期惡心、嘔吐發生情況比較/例(百分率/%)

2.2 兩組不同時期CINV完全緩解情況比較 觀察組化療后在急性期、延遲期及整體期的CINV完全緩解率均高于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組化療后不良反應發生情況比較 兩組患者嗜睡、失眠、頭痛、便秘、疲勞、厭食的不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。其中，兩組患者的便秘與疲勞的不良反應發生率較高。見表3。

表2 兩組不同時期CINV完全緩解情況比較/例(百分率/%)

3 討論

目前，化療仍然是惡性腫瘤的主要治療策略之一，其傾向于遍布全身并且已經轉移的晚期癌癥，約70%的癌癥患者接受化療。若無有效干預措施，CINV發生率將高達70%～80%[7]。CINV不僅降低了患者對化療的依從性，導致治療不能按時完成或停止，而且會導致厭食、營養缺乏，甚至水電解質紊亂，直接影響患者的短期療效及生活質量[8-9]。如何進一步緩解CINV的癥狀，特別是針對高致吐性化療方案，依然是目前研究的熱點。

表3 兩組化療后不良反應發生情況比較/例(百分率/%)

目前指南推薦，對于接受中度至高度致吐化療方案的患者的惡心嘔吐癥狀，應用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和神經激肽(neurokinin,NK)-1拮抗劑可有效降低CINV的發生[4,10]。其中，NK-1受體拮抗劑可通過與P物質競爭性結合NK受體在延遲期發揮止吐作用；作用于5-HT受體的藥物主要在急性期惡心嘔吐的防治中發揮作用；而地塞米松的止吐機制尚不明確，目前多考慮與其抗炎和抑制5-HT釋放有關[11-12]。基于5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1拮抗劑三藥聯合的臨床研究也顯示了高達69.35%的惡心嘔吐防治效果與低毒性，進一步證明三藥聯合止吐的確切效果[13]。

奧氮平是一種新型非典型抗精神病藥物，可阻斷與催吐通路相關的多種受體，包括多巴胺D1、D2、D3、D4受體，5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3和5-HT6受體，組胺H1受體和多種毒蕈堿受體[14-15]。Navari等[16]研究報道，奧氮平在預防急性CINV和遲發性CINV均有較好的療效，并推測5-HT2C受體的阻斷直接有助于CINV的改善。Kawazoe等[6]的研究回顧性分析了來自日本乳腺癌患者的數據，這些患者已進行了1個周期的蒽環類藥物治療，并接受了阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊和地塞米松聯合或不聯合奧氮平治療，結果表明，奧氮平聯合三藥止吐方案在完全緩解及嘔吐防治方面較單純三聯止吐方案更有優勢，進一步證明了四聯止吐方案的可行性。

奧氮平具有鎮靜、增加食欲、增加體質量的作用，可有效緩解腫瘤患者的失眠、抑郁、食欲不佳等不良反應，進一步提高治療效果及生存質量。嗜睡是與奧氮平相關的不良反應之一。本研究中，觀察組與常規組嗜睡發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；但奧氮平組患者的睡眠質量有所改善，這可能有助于緩解患者的CINV癥狀；兩組患者的失眠發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與本研究樣本數量較小有關。奧氮平另一常見不良反應為疲勞。在本研究中，兩組患者的疲勞發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示奧氮平的安全性良好，在能夠取得更好止吐效果的同時不會對患者造成明顯的不良反應。本研究結果還顯示，觀察組化療后在急性期、延遲期及整體期的完全緩解率均高于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示加入奧氮平的四聯止吐方案可能使患者更加獲益。上述研究結果表明奧氮平藥物安全性良好，不良反應可控，患者耐受性好。

綜上所述，奧氮平聯合阿瑞匹坦、鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松的止吐方案可提高患者CINV的完全緩解率，且藥物安全性良好，有助于改善患者化療后生活質量，提高治療依從性。