基于質量標志物（Q-Marker）的中藥制劑質量過程控制方法與策略

熊詩慧，邱 婷，王學成，伍振峰, 2，朱衛豐，王雅琪, 2*，楊 明, 2*

基于質量標志物（Q-Marker）的中藥制劑質量過程控制方法與策略

熊詩慧1，邱 婷1，王學成1，伍振峰1, 2，朱衛豐1，王雅琪1, 2*，楊 明1, 2*

1. 江西中醫藥大學 創新藥物與高效節能降耗制藥設備國家重點實驗室，江西 南昌 330004 2. 江西中醫藥大學 現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004

質量源于過程控制水平。目前，中藥質量控制缺乏系統性，難以滿足產品均一、穩定的要求。從而致使我國中藥制劑質量參差不齊，影響中藥制劑的療效及安全穩定。從保證中藥制劑產品“均一、穩定”出發，結合中藥質量標志物（Q-Marker）的核心概念，提出在中藥制劑質量過程控制中建立基于Q-Marker的“原料-工藝-產品質量”為一體的質量過程控制方法，為提高中藥制劑穩定性、均一性、質量過程控制水平提供參考。

中藥質量標志物；質量過程控制；均一；穩定；中藥制劑

隨著我國中醫藥事業的不斷發展，對中藥類產品質量的要求也進一步提高，中藥制劑產品質量的均一性和穩定性備受關注。2018年，原國家食品藥品監督總局發布了《中藥經典名方復方制劑簡化注冊審批管理規定（征求意見稿）》，指出質量一致性問題是中成藥質量控制的難點，單純依靠最終產品的質量檢驗具有局限性，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質量過程控制措施。2020年11月，國家藥品監督管理局藥品審評中心發布《中藥均一化研究技術指導原則》，進一步強調中藥生產全過程的質量控制，加強藥品質量的可追溯性。

一系列相關政策表明，加強中藥生產全過程的質量控制水平是中醫藥事業未來發展的必然趨勢，健全和完善質量過程控制標準，提高中藥質量過程控制技術，是目前中藥發展的重點與難點。受制于中藥制劑自身的復雜性、工藝單元的多樣性，傳統事后控制模式難以滿足現代發展需求。為此，本文從保證中藥制劑產品“均一、穩定”出發，結合劉昌孝院士質量標志物（Q-Marker）的核心概念，提出在中藥制劑生產過程中建立基于Q-Marker的“原料-工藝-產品質量”為一體的質量過程控制模式和方法，為提高中藥制劑穩定性、均一性、質量過程控制水平提供參考。

1 中藥制劑質量過程控制存在的問題

1.1 從原料到成品，缺乏全鏈條整體質量過程控制措施

中藥產品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等）生產過程是從原料藥到成品的加工制造環節，中藥制劑的生產都需要經過一系列操作單元，如前處理（提取、濃縮、干燥）、制劑成型、包裝貯藏等組成，不同階段產品，經1次或多次物理、化學和生物學信息傳遞或整合后，構成產品的質量內涵，并最終影響產品效能的發揮。各單元信息間整體轉化程度和控制水平決定了最終產品品質[1]。

目前針對中藥制劑全過程質量控制的研究較少，多趨向于各操作單元的孤立化。如對熱敏性成分的質量控制，大多數制藥企業往往針對前期提取車間的中間體轉移率關注較多，忽視后續成型、粉碎、滅菌等操作單元的影響，導致成品批間質量差異較大。本團隊前期研究發現板藍根制劑在制粒環節靛玉紅含量下降15.87%[2]；滅菌環節當歸揮發油提取率下降了55.56%，阿魏酸則被完全破壞[3]。鄭巧等[4]將不同類型柑橘制粒后發現，綠原酸、川陳皮素、沒食子酸、柚皮苷等含量下降明顯。本團隊考察不同粒度復方丹參粉末的穩定性，粗粉中隱丹參酮和丹酚酸B的含量降低幅度較大[5]。黃龍等[6]采用不同滅菌方法考察三黃藥材的滅菌效果，其中黃芩苷含量降低明顯。李躍輝等[7]探討不同滅菌方法對牡丹皮粉體藥效成分影響，流通蒸汽滅菌法使細粉、超微粉中丹皮酚的含量分別下降18.54%和21.94%。

1.2 工藝參數與產品質量、制造裝備間的匹配性不強

中藥制劑產品具有化學成分多樣、體系復雜、物質基礎尚不明確特點，故對中藥制劑產品質量屬性與工藝參數、制造裝備間的適應性及關聯性評價更為復雜。現行制藥企業多趨向于關注檢測指標的質量控制，對個別關鍵影響環節進行工藝參數優化，以實現提高制劑質量目的。但中藥制劑生產過程各環節單元的工藝技術控制水平與成分之間的相互作用規律依然存在盲目性，難以表達出生產過程中復雜的物理和化學變化，難以預測各工藝參數波動范圍及其對產品質量屬性的影響程度，導致操作過程經驗化，數字化表征實現困難。

1.3 傳統產業效能低下、設備自動化水平不高

我國制藥裝備行業的生產企業數、產品品種規格、產量均已位居世界前列，但是中藥生產依然沿用著靠廉價勞動力和犧牲生產資源拼生產力的發展模式，傳統生產制造存在能耗高、污染高、成本高、效率低、工藝與裝備不適宜、物料性狀不佳等一系列問題[8]。具有國際競爭優勢的制藥裝備仍集中于德國、意大利、日本等制造大國，將最先進的管理理念與自動化技術設備、工業機器人以及信息技術一體化，建造規模化智能化飲片生產線，在中藥智能制造領域形成倒逼態勢[9]。

2 Q-Marker辨識技術及其在中藥質量過程控制中的應用

2.1 Q-Marker技術

Q-Marker是劉昌孝院士[10]結合中藥功能屬性，反映中藥材和中藥產品安全性和有效性的標示性物質。Q-Marker具有5個要素：①可以是中藥材和飲片的形態學特征、組織學特征和遺傳學特征，或來源于中藥材、飲片、提取物、單方或復方制劑中的與功效有關的特征化學物質和物質群；②是可以用化學分析方法和生物測定方法進行定性和定量的物質；③具有生物學效應的特異性；④具有來源的溯源性和產業過程的傳遞性；⑤在中醫理論指導下，體現組方配伍規律[11]。

2.2 基于Q-Marker辨識技術的中藥質量過程控制策略

實現中藥制劑質量過程控制，前提是需針對中藥制劑的品種特點、原料特征、工藝技術等模塊進行集成和整合，確定Q-Marker。基于Q-Marker構建原輔料、中間體、成品的整體質量控制體系，為實現各環節的精準化控制，提高中藥制藥行業生產水平提供思路（圖1）。

3 基于Q-Marker辨識技術的中藥原料質量過程控制方法

藥材原料是影響中藥質量的起始和關鍵。原料的不穩定性成為現行中藥制劑質量波動最為重要的影響因素之一。

圖1 基于Q-Marker的中藥制劑質量過程控制策略示意圖

3.1 原料基原、產區

中藥資源的生物多樣性是維持生物資源可持續發展的基礎。同一種藥材有幾種甚至多種基原的現象在中藥材原料中尤為普遍?！吨袊幍洹?020年版一部收載中藥材品種共有616種，其中多基原中藥品種有150種，約占全部收載品種的25%?；町?，產地差異，必然導致中藥原料質量波動，影響臨床療效穩定可靠。劉天亮等[12]研究表明，不同產地、不同種源栽培品牛膝存在明顯差異，內蒙古赤峰及河北安國產區牛膝總灰分含量較高、水分含量較低；河南武陟道地產區牛膝浸出物、多糖、β-蛻皮甾酮含量較高。趙雪琴等[13]綜合分析了內蒙古、寧夏、甘肅、青海等省區枸杞子，結果發現青海產區樣品中谷氨酰胺、麥芽糖的含量顯著高于其他3個產區；甘肅產區樣品中脯氨酸、蔗糖含量明顯高于其他3個產地。

不同產區、基原藥材質量差異較大，因此重視多基原、多產區藥材原料的共性與差異性，從源頭控制藥材原料穩定性至關重要?；赒-Marker構建整體質量評價標準的基本程序和方法（圖2）包括：不同基原藥材鑒別方法與技術（如經驗識別、形態觀察、DNA條形碼等）；古籍溯源，藥材道地產區衍變及質量變遷分析；不同產區、基原藥材的實際調研與收集；結合藥材產量，進行資源供應情況分析，進行合理性分類；差異化分析不同基原、產區藥材原料對制劑成品生物藥效的影響規律；確定藥材基原及主要分布產區。

3.2 產地采收、加工

藥材生長年限和采收時間對中藥材質量有著顯著影響。《千金翼方》指出：“凡藥，皆須采之有時日，陰干、暴干，則有氣力。若不依時采之，則與凡草不別，徒棄功用，終無益也”?；?、葉、果實、根莖類藥材各有其最佳的采收時間，不同采收時間會影響藥材的有效成分含量、性狀及中藥的可持續發展。陳佳等[14]對不同采收時間甘草藥材的質量進行綜合分析，結果表明采收時間不同，甘草藥材質量存在差異，主要表現在新異甘草苷、芹糖甘草苷和刺甘草查耳酮成分含量明顯不同，確定最適采收時間。付士朋等[15]通過測定赤芍中6種有效成分含量，確定赤芍的最適宜的采收時間。Mun等[16]比較不同采收年限和月份葛根中異黃酮含量差異，確定葛根最佳采收期為10月、11月和次年1月。

圖2 中藥原料基原及產區控制基本程序示意圖

中藥材的產地加工是由新鮮藥材成為商品藥材的關鍵一步。《中國藥典》2020年版規定，允許產地趁鮮加工的藥材有68種，常用產地加工方式包括水處理、切制、干燥等操作。張軍等[17]比較了鮮丹參藥材24種不同加工工藝對丹參飲片的影響，包括鮮切、全干切、鮮蒸切、鮮煮切、傳統切等，綜合考慮有效成分含量、飲片外觀性狀、加工難易程度等因素，最終確定適宜的產地加工方法為蒸后切晾干。石典花等[18]通過對柴胡藥材的性狀、TLC圖譜以及柴胡皂苷含量等指標的綜合分析，確定柴胡藥材最佳產地及其加工工藝。段金廒等[19-20]對不同產地的厚樸、地黃、當歸等藥材的干燥技術進行了系統研究，從藥效物質基礎角度闡明了產地加工過程中傳統經驗與現代科學的相關性。

3.3 炮制加工

炮制工藝是影響中藥飲片質量的關鍵步驟，中藥經過炮制之后，可以起到增效、減毒、改變藥性、利于成分溶出等作用。我國常用中藥材中，需進行加工者約占70%，加工炮制的程度的方法在很大程度上影響后續制劑的質量和療效[21]。陳嘉謨在《本草蒙荃》一書中表明“凡藥制造，貴在適中，不及則功效難求，太過則氣味反失”?？梢?，根據處方的功能主治，合理的掌握炮制工藝，是控制制劑質量的關鍵。曹斯瓊等[22]比較王不留行炮制前后的指紋圖譜差異以及黃酮苷、刺桐堿含量變化，結果顯示王不留行炮制前后的化學成分有較好的一致性，但炮制后王不留行黃酮苷、刺桐堿的含量均下降。林好等[23]采用九蒸九曬傳統法以及現代法炮制熟地黃，研究結果為九蒸九曬炮制法中毛蕊花糖苷與5-HMF含量均大于現代炮制法，九蒸九曬傳統法炮制熟地黃效果更佳。

4 基于Q-Marker辨識技術的中藥制劑關鍵工藝環節質量過程控制方法

中藥制劑作為中藥產品的重要表現形式之一，其質量過程控制的核心是將風險管理的思想貫徹于生產工藝研究的各個環節，以保證最終產品目標質量。將Q-marker辨識技術應用于中藥制劑關鍵工藝生產的全過程（圖3）：通過全過程單元的整體評價，辨識關鍵工藝參數集群，借鑒數據化表征方式，構建設計空間，實現整體控制策略的提升及持續改進。

4.1 全過程制劑單元整體評價

中藥制劑產品的生產是從原料藥到成品的完整加工制造過程，中藥制劑（顆粒劑、丸劑、片劑、口服液等）要經過前處理（提取、濃縮、干燥）、制劑成型、包裝貯藏等一系列操作單元。不同制備工藝及其控制水平（裝備設施、人員操作規范、工藝參數范圍、偏差管理方案等）都會造成物料理化屬性、化學成分變化，致使中成藥產品有較大差異。因此，亟待構建完整的符合中藥制劑產品特點的質量標準。

中藥制劑單元眾多、影響因素繁雜，要實現全過程整體評價，首先必須明確控制什么，哪個工藝單元是影響制劑質量療效的限速步驟。為此，針對制劑品種特點結合實際生產經驗，開展整體化全流程的風險分析是實現過程控制的前提。本團隊前期系統整理中藥制劑生產過程中可能誘發質量風險的來源，根據風險類型從原料、工藝、設施、管理4個方面進行分類，全面而系統地將風險因子進行識別[21]。

圖3 基于Q-Marker的中藥制劑關鍵工藝環節過程控制方法示意圖

目前關于中藥制劑全過程質量控制的研究報道較少，大多針對某單一環節進行研究。本團隊前期對黃芩、穿心蓮、板藍根制劑制備過程進行實驗室模擬，發現制劑制備環節中主要指標性成分含量整體呈下降趨勢，尤其是干燥過程、長時間濃縮熱敏性有效成分的損失速率加快，藥效活性降低[2,24-25]。不僅是普遍關注的前處理階段，后續制粒、滅菌等操作單元同樣對藥效活性影響較大。Meng等[26]發現鐵皮石斛經過超微粉碎后，隨著粒徑的減小，吸濕性、比表面積增大，其顯微結構特征與普通粉體也有顯著差異。不同滅菌方法對富含揮發油藥材、熱敏性成分影響較大[3]。一般來說，熱處理、沉淀、萃取等工藝過程與制劑物理、化學性質關系較為密切，對中藥復雜體系影響也較大。

4.2 辨識關鍵工藝參數集群

全過程整體質量評價有助于明確影響制劑質量療效的關鍵環節，進而針對關鍵環節的特性，結合風險分析和實際生產經驗，構建關鍵工藝參數集群。常用的關鍵工藝參數集群的辨識方法可分為風險分析、統計分析、機制推斷等。其中統計分析識別關鍵工藝參數的方法最為常用，表達最為簡單，由統計關聯數據而得，缺點是數據可靠性要求高。鄒俊波等[27]對影響水蒸氣蒸餾法提取川芎揮發油的關鍵工藝參數進行研究，發現提取溫度及藥材粉碎度為川芎揮發油提取工藝的關鍵工藝參數。蔣建蘭 等[28]篩選苦參生物堿純化工藝的關鍵工藝參數，確定為上樣流速、上樣pH值、稀釋倍數、乙醇體積分數和洗脫流速。韓天燕等[29]應用多元線性回歸分析仙曲片薄膜包衣的關鍵工藝參數，為包衣液濃度、包衣增重、片床溫度。

4.3 關鍵工藝單元數據化表征

中藥生產工藝環節眾多，但制藥過程監控手段缺乏，信息丟失、殘缺，缺乏系統整理，導致過程控制經驗化，產品均一性得不到有效保證。因此數據化表征關鍵工藝單元信息傳遞成為中藥制藥走向智能化的基礎。數據化包括數據集成、數據挖掘和數據可視。通過數據集成、數據挖掘、數據可視化等技術的綜合運用，可以打破數據孤島，整合所有數據，提取出有用信息，并發現和沉淀生產知識，最終提高生產過程質量。數據集成涵蓋整個生產過程所設計的所有相關物料屬性、工藝參數等信息的收集、儲存和管理。數據挖掘是在數據集成基礎上，實現數據向信息、知識的轉化過程，通過利用各種統計理論，幫助發現數據中隱含的、未知的、并有潛在價值的相關模式和規律。如采用數學建模方法描述物料屬性、工藝參數等評價指標之間的定量關系，挖掘數據背后的過程特征和模式[30]。常用建模方法主要分為數據統計建模和機制建模等。數據可視化的目標是通過圖形的方式將大型數據庫中的數據及其結構關系以直觀的方式表現出來。

基于數據的統計模型是使用頻率最高的模型，不僅包括對已有的數據進行統計分析，尋找影響因素與評價指標間的函數關系模型；還包括采用聚類分析、機器學習、概率統計等方法，從數據中獲得信息和知識。本團隊前期采用響應面分析方法構建了穿心蓮藥材減壓提取過程統計模型[31]?？的钚赖萚32]建立酒黃連的HPLC特征圖譜，并采用聚類分析和主成分分析，為酒黃連飲片質量評價提供參考。馬書偉等[33]采用D-最優混料設計法對復方甘草微乳處方進行優化。

基于機制的模型是根據工藝過程中的物理化學反應機制、能量平衡規律和質量傳遞規律等構建模型，形成基于微分方程的機制模型。然而，由于大部分中藥成分的復雜性，各參數也十分匱乏，難以建立數學模型，一般需擬合獲得[34]。Lau等[35-36]采用固液相間傳質這一關鍵因素，通過丹參和葛根提取工藝的動力學模型和成分降解，完善了提取動力學模型。Jia等[37]對蓮子心揮發油的超臨界提取過程構建機制模型。

4.4 構建設計空間

設計空間是一范圍組合，可保證工藝品質的關鍵物料屬性和工藝參數，同時滿足2個目標的空間子集，體現多維組合與交互作用。在空間內任一點都表示可達到工藝目標的組合[38]。設計空間是在數學模型的基礎上開發的，由于模型存在誤差，故設計空間也存在不確定性及不穩定性。目前，設計空間可靠性的評價方法包括貝葉斯方法[39-40]、區間估計法、Bootstrap抽樣法[41]和蒙特卡洛仿真法[42]。

4.5 控制策略及持續改進

International Council for Harmonization（ICH）Q8中指出，控制策略是通過理解現行產品以及工藝過程，形成的一套規劃性的控制，其可保證工藝性能和產品質量?？刂撇呗灾贫ㄟ^程中，不僅僅取決于設計空間的范圍，還要結合風險評估結果。若在空間內改變工藝參數，且都達到了控制目標要求，則可構建基于空間的控制策略；但有時設計空間內工藝參數分布并不均勻或仍無法滿足控制目標，可結合生產經驗或增加附加條件來縮小設計空間的范圍。Zhou等[43]采用卡爾-費休（Karl Fischer）滴定法測定制藥工業中水分含量，對7個方法參數進行優化，發現實驗數據所得的參數范圍與常規使用范圍不符，進而對參數范圍進行選擇性優化，不能單純依賴實驗數據結果。

ICH Q10中提出反饋基于工藝或系統的實施效果，從而對其結果進行修正或控制；前饋是基于工藝或系統的預期實施效果，從而對其結果進行修正或控制。反饋和前饋都可用于優化工藝，由于創新和持續改進的優點，可獲取最大的利益。

5 結語

中藥是幾千年實踐傳承下來的寶貴資源，受制于起效形式的多樣性、化學成分的復雜性以及研究思路和方法等多種因素，現行絕大多數中藥除了質量標準與藥材資源的專屬性未準確闡述，療效相關性及藥材品種特異性等方面也未切實闡明，導致中藥質量控制處于“難關藥效，難評難控”瓶頸。

提高中藥制劑大品種質量，將“不穩定”的中藥制成“均一、穩定”的中成藥是中藥產業標準化、現代化、國際化面臨的重要攻堅難題。而要實現質量過程控制的前提是致力于中藥生產實際，以生產實際規模與需求為前提，將研究切實做到藥品生產企業、中成藥大品種中，提高中藥產業現代化水平，保證制劑產品均一、穩定、可靠。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 王雅琪, 焦姣姣, 伍振峰, 等. 基于“整體觀”的中藥制劑質量過程控制體系探討 [J]. 中國中藥雜志, 2018, 43(1): 197-203.

[2] 胡彥君, 王雅琪, 李冰濤, 等. 板藍根制劑制備過程中成分變化及其藥效相關性研究 [J]. 中草藥, 2016, 47(9): 1515-1519.

[3] 康超超, 王學成, 伍振峰, 等. 當歸原生粉乙醇滅菌工藝優化及其品質比較研究 [J]. 中草藥, 2019, 50(6): 1341-1347.

[4] 鄭巧, 張桂偉, 鄭惠文, 等. 制粒對柑橘全果果粉酚類物質及抗氧化活性的影響 [J]. 食品科學, 2015, 36(23): 136-142.

[5] 胡鵬翼, 龔瑩瑩, 鄭琴, 等. 不同粒徑的復方丹參粉末的穩定性考察 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2014, 20(13): 1-7.

[6] 黃龍, 康紹建. 不同滅菌方式對三黃藥材滅菌效果及質量影響的考察 [J]. 云南中醫中藥雜志, 2010, 31(5): 51.

[7] 李躍輝, 王銀, 張水寒, 等. 滅菌方法對牡丹皮粉體主要成分含量的影響 [J]. 中國醫藥科學, 2012, 2(13): 41-42.

[8] 鄧錦松, 張海燕, 李艷, 等. 中藥制藥裝備發展現狀與對策 [J]. 中國醫藥工業雜志, 2019, 50(3): 345-348.

[9] 創新制藥裝備和炮制工藝, 推進中藥產業技術升級: 訪江西中醫藥大學副校長楊明教授 [J]. 世界中醫藥, 2019, 14(7): 1625-1628.

[10] 劉昌孝, 陳士林, 肖小河, 等. 中藥質量標志物(Q-Marker): 中藥產品質量控制的新概念 [J]. 中草藥, 2016, 47(9): 1443-1457.

[11] 劉昌孝. 基于中藥質量標志物的中藥質量追溯系統建設 [J]. 中草藥, 2017, 48(18): 3669-3676.

[12] 劉天亮, 董誠明, 楊朝帆, 等. 不同產地及不同種源栽培品牛膝的品質評價[J]. 中藥材, 2020, 43(10): 2363-2368.

[13] 趙雪琴, 郭盛, 盧有媛, 等. 寧夏枸杞葉水溶性營養成分分析及產地差異研究[J]. 中國中藥雜志, 2020, 10. 19540/j. cnki. cjcmm. 20200701.201.

[14] 陳佳, 張權, 趙莎, 等. 基于HPLC特征圖譜、多成分定量結合化學計量學方法評價不同采收期甘草藥材的質量 [J]. 中國藥學雜志, 2020, 55(18): 1540-1547.

[15] 付士朋, 沈宏偉, 王謙博, 等. 不同采收期赤芍中6種有效成分的含量測定及其變化規律研究 [J]. 中國藥房, 2020, 31(4): 441-446.

[16] Mun S C, Mun G S. Dynamics of phytoestrogen, isoflavonoids, and its isolation from stems of(Willd.) Ohwi growing in Democratic People’s Republic of Korea [J]., 2015, 23(3): 538-544.

[17] 張軍, 戴衍朋, 石典花, 等. 丹參藥材的產地加工工藝研究 [J]. 中國藥房, 2019, 30(13): 1807-1811.

[18] 石典花, 張軍, 蘇本正, 等. 柴胡產地加工工藝探究 [J]. 中成藥, 2020, 42(8): 2207-2211.

[19] 段金廒, 宿樹蘭, 呂潔麗, 等. 藥材產地加工傳統經驗與現代科學認識 [J]. 中國中藥雜志, 2009, 34(24): 3151-3157.

[20] 朱邵晴, 郭盛, 錢大瑋, 等. 基于多元功效成分的當歸藥材產地現代干燥加工方法研究 [J]. 中國中藥雜志, 2017, 42(2): 264-273.

[21] 楊明, 楊園珍, 王雅琪, 等. 中藥制劑生產過程中的質量風險分析與對策 [J]. 中國中藥雜志, 2017, 42(6): 1025-1030.

[22] 曹斯瓊, 吳文平, 羅宇琴, 等. 王不留行炮制前后的UPLC指紋圖譜比較及刺桐堿和王不留行黃酮苷的含量測定 [J]. 中國藥房, 2020, 31(19): 2365-2370.

[23] 林好, 馮嬌, 陳圻宇, 等. 基于HPLC多波長法測定兩種熟地黃中有效成分的含量及指紋圖譜分析 [J]. 中國食品添加劑, 2020, 31(11): 94-102.

[24] 王雅琪, 焦姣姣, 熊優, 等. 黃芩制劑制備過程成分含量變化及其藥效相關性研究 [J]. 中草藥, 2018, 49(1): 115-119.

[25] 蘭繼平, 胡彥君, 王雅琪, 等. 穿心蓮制劑指紋圖譜及其制備過程藥效相關性研究 [J]. 中國中藥雜志, 2016, 41(15): 2802-2808.

[26] Meng Q, Fan H, Chen F,. Preparation and characterization ofpowders through superfine grinding [J]., 2018, 98(5): 1906-1913.

[27] 鄒俊波, 張小飛, 史亞軍, 等. 川芎揮發油水蒸氣蒸餾法提取工藝的關鍵影響因素考察 [J]. 中國藥學雜志, 2019, 54(18): 1468-1474.

[28] 蔣建蘭, 單瀟瀟, 孫露, 等. 基于QbD理念優化苦參生物堿的分離工藝 [J]. 天津大學學報: 自然科學與工程技術版, 2020, 53(11): 1204-1210.

[29] 韓天燕, 付亭亭, 費文玲, 等. 基于質量源于設計理念的仙曲片薄膜包衣工藝研究 [J]. 中草藥, 2018, 49(11): 2564-2570.

[30] 李正, 康立源, 范驍輝. 中藥制藥過程數據集成、數據挖掘與可視化技術研究 [J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(15): 2989-2992.

[31] Wang Y Q, Wu Z F, Ke G,. An effective vacuum assisted extraction method for the optimization of labdane diterpenoids fromby response surface methodology [J]., 2014, 20(1): 430-445.

[32] 康念欣, 袁炎炎, 張瀟, 等. 酒黃連HPLC特征圖譜的建立及聚類分析和主成分分析 [J]. 世界科學技術—中醫藥現代化, 2020, 22(8): 2790-2798.

[33] 馬書偉, 王永潔, 陳檉, 等. D-最優混料設計優化復方甘草微乳制備工藝的研究 [J]. 中國中藥雜志, 2018, 43(6): 1131-1138.

[34] 龔行楚, 陳滕, 瞿海斌. 基于質量源于設計理念的中成藥二次開發研究進展 [J]. 中國中藥雜志, 2017, 42(6): 1031-1036.

[35] Lau Y T, Ng K M, Lau D T W,. Quality assurance of Chinese herbal medicines: Procedure for single-herb extraction [J]., 2013, 59(11): 4241-4254.

[36] Lau Y T, Ng K M, Chen N,. Quality assurance of Chinese herbal medicines: Procedure for multiple-herb extraction [J]., 2014, 60(12): 4014-4026.

[37] Jia D D, Li S F, Xiao L. Supercritical CO2extraction ofoil: Experiments and modeling [J]., 2009, 50(3): 229-234.

[38] 徐冰, 史新元, 喬延江, 等. 中藥制劑生產工藝設計空間的建立 [J]. 中國中藥雜志, 2013, 38(6): 924-929.

[39] 戴勝云. 中藥HPLC分析設計空間的建立與可靠性研究 [D]. 北京: 北京中醫藥大學, 2016.

[40] Peterson J J. A Bayesian approach to the ICH Q8 definition of design space [J]., 2008, 18(5): 959-975.

[41] Arai H, Suzuki T, Yada S C,. Reliability evaluation of the design space of the granulation process of mefenamic acid tablets using a bootstrap resampling technique [J]., 2011, 59(5): 608-617.

[42] Debrus B, Lebrun P, Ceccato A,. Application of new methodologies based on design of experiments, independent component analysis and design space for robust optimization in liquid chromatography [J]., 2011, 691(1/2): 33-42.

[43] Zhou L, Socha J M, Vogt F G,. A systematic method development strategy for water determinations in drug substance using Karl Fischer titrations [J]., 2010, 13: 74-84.

Methods and strategies for quality process control of Chinese medicine preparations based on Q-Marker of Chinese materia medica

XIONG Shi-hui1, QIU Ting1, WANG Xue-cheng1, WU Zhen-feng1, 2, ZHU Wei-feng1, WANG Ya-qi1, 2, YANG Ming1, 2

1. State Key Laboratory of Innovation Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 2. Key Laboratory of Modern Preparation of TCM, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

The quality depends on the process control level. At present, there are still some defects in the quality control standards of traditional Chinese medicine (TCM), which can hardly meet the requirements of uniformity and stability of products. As a result, the quality of TCM preparations varies, affecting the efficacy, safety and stability of TCM preparations. In order to guaranteeing the uniformity and stability of traditional Chinese medicine preparations, a quality process control method based on Q-marker was established, which holds “raw materials-process-product quality” as a whole. The control method provides reference for improving the uniformity, stability and quality control process of TCM preparations.

Q-Marker of Chinese materia medica; quality process control; uniformity; stability; Chinese medicine preparation

R283.6

A

0253 - 2670(2021)09 - 2534 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.004

2021-03-24

國家重點研發計劃項目（2017YFC1702904）；江西中醫藥大學校級項目（JXSYLXK-ZHYAO004）；江西中醫藥大學校級項目（2019WBZR003）

熊詩慧，女，碩士研究生，研究方向為中藥質量分析與控制。Tel/Fax: 0791-87118108 E-mail: 1019883565@qq.com

王雅琪，副教授，研究方向為中藥質量分析與控制。Tel/Fax: (0791)87118108 E-mail: wangyaqi_3@163.com

楊 明，教授，研究方向為中藥新劑型與新技術。Tel/Fax: (0791)87118658 E-mail: yangming16@126.com

[責任編輯 鄭禮勝]