妊娠期甲狀腺功能異常及高FT4 血癥現(xiàn)象探討

王慧娟

（天津河?xùn)|區(qū)婦女兒童保健和計(jì)劃生育服務(wù)中心，天津 300170）

0 引言

近年來(lái)，妊娠期的甲狀腺功能篩查已逐漸受到重視。目前天津市的基層?jì)D幼保健機(jī)構(gòu)及社區(qū)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)采用的初次篩查項(xiàng)目為TSH、FT4 和TPOAb 三項(xiàng)。孕期保健醫(yī)生會(huì)根據(jù)篩查結(jié)果，依據(jù)相關(guān)診治指南對(duì)其進(jìn)行后續(xù)復(fù)查、轉(zhuǎn)診指導(dǎo)工作。單純高甲狀腺素血癥在篩查結(jié)果中并不少見(jiàn)，但目前相關(guān)文獻(xiàn)卻不多。本研究旨在分析基層孕期保健機(jī)構(gòu)中單純高FT4 血癥發(fā)生人群的年齡、孕周、體重及復(fù)查情況，以期為發(fā)生原因、機(jī)制的研究及對(duì)妊娠的影響提供基礎(chǔ)資料。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選 取2019 年10 月1 日 至2020 年3 月31 日在天津市河?xùn)|區(qū)婦女兒童保健和計(jì)劃生育服務(wù)中心進(jìn)行孕期首次甲狀腺功能三項(xiàng)篩查的單胎孕婦共791 例。排除既往有甲狀腺疾病史孕婦24 例，剩余767 例樣本納入研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.2 一般資料

收集所有樣本的年齡、身高、體重、孕前體重、末次月經(jīng)時(shí)間、采血時(shí)間等一般資料，為方便統(tǒng)計(jì)將孕周轉(zhuǎn)化為孕日進(jìn)行計(jì)算。末次月經(jīng)時(shí)間可能存在誤差的用B 超孕周進(jìn)行推算。計(jì)算所有樣本BMI 值及BMI 差值。BMI 差值計(jì)算方法為采血日BMI 減去孕前BMI。

1.3 甲狀腺功能篩查方法

（1）采血及血液處理：在孕婦清淡早餐或空腹的情況下，采靜脈血5mL 置于促凝劑+分離膠真空采血管內(nèi)，搖勻后靜置20～30 分鐘，待血液完全凝固后以3600 轉(zhuǎn)速離心10 分鐘后置于-20度冷凍保存，于每周三或周四由專人集中送至天津市婦女保健中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。

（2）篩查結(jié)果分組標(biāo)準(zhǔn)：天津市婦女保健中心實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺抗過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）。TSH 的參考范圍（第2.5～97.5 百分位數(shù)）：妊娠早期0.03～4.51mU/L，妊娠中期0.05～4.50mU/L，妊娠晚期為0.47～4.54mU/L。FT4 的參考范圍（第2.5～97.5百分位數(shù)）：妊娠早期11.80～21.00pmol/L，妊娠中期10.60～17.60 pmol/L，妊娠晚期為9.20-16.70pmol/L。TPOAb ＜60 為陰性，≥60 為陽(yáng)性。

根據(jù)參考范圍，結(jié)合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2 版）》[1]（簡(jiǎn)稱《指南》）的相關(guān)治療建議，將研究結(jié)果分成6 組：①甲狀腺功能減低（簡(jiǎn)稱甲減）組，即血清TSH 含量高于參考范圍的上限（97.5th）；②甲狀腺毒癥（簡(jiǎn)稱甲亢）組，即血清TSH 含量低于參考范圍的下限（2.5th）；③自身甲狀腺疾病組，即血清TSH 大于2.5mU/L同時(shí)小于參考范圍的上限（97.5th），且TPOAb陽(yáng)性；④單純抗體陽(yáng)性組，即血清TSH 小于2.5mU/L 同時(shí)大于參考范圍下限（2.5th），且TPOAb 陽(yáng)性；⑤單純高FT4 組，即血清TSH 位于參考范圍之內(nèi)同時(shí)TPOAb 陰性，且FT4 大于參考范圍的上限（97.5th）；⑥正常組，即血清TSH、FT4 均位于參考范圍之內(nèi)同時(shí)TPOAb 陰性。因?yàn)楸敬窝芯康难芯繉?duì)象中沒(méi)有單純低FT4 人群，故不列單純低FT4 組。

1.4 轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)和隨訪

轉(zhuǎn)診要求：?jiǎn)渭兛贵w陽(yáng)性組、單純高FT4 組均囑與采血時(shí)間間隔四周后至三甲綜合醫(yī)院內(nèi)分泌科復(fù)查，其余異常組均要求孕婦盡快轉(zhuǎn)診復(fù)查。電話隨訪孕婦的復(fù)查情況，包括復(fù)查的醫(yī)院、診斷結(jié)果、醫(yī)囑及治療情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較選用單因素方差分析法，采用LSD-t 檢驗(yàn)法進(jìn)行選定組間兩兩比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較同一孕周內(nèi)組間差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入研究的767 例孕婦中，孕早期15 例，孕中期751 例，孕晚期1 例，來(lái)檢孕日78 天（11 周+1 天）至218 天（31 周+1 天），平均來(lái)檢孕日為118 天（16 周+6 天）。孕婦年齡19～45 歲，平均年齡（30.9±3.9）歲。

2.2 分組結(jié)果

共分為六組。正常組497 例，占64.8%；單純TPOAb 陽(yáng)性組47 例，占6.13%，其中14 例伴有FT4 升高；單純高FT4 組186 例，占24.25%；甲亢組12 例，占1.56%；甲減組13 例，占1.67%，其中3 例伴有FT4 升高；自身免疫性甲狀腺功能損傷組12 例，占1.56%，其中1 例伴有FT4 升高。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)六組的年齡和孕日、正常組和高FT4 組的采血時(shí)BMI 指數(shù)及BMI 差值分別用統(tǒng)計(jì)軟件繪制正態(tài)曲線進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均可粗略判斷服從正態(tài)分布。

Levene 檢驗(yàn)各組年齡和孕日的方差齊性，按α=0.10（單側(cè)）檢驗(yàn)水準(zhǔn)，顯示年齡Levene 統(tǒng)計(jì)量為1.094，P=0.362，孕日Levene 統(tǒng)計(jì)量為0.958，P=0.443，P ＞0.10，尚不足以認(rèn)為六組年齡、孕日方差不齊。進(jìn)一步對(duì)各組的年齡和孕日進(jìn)行方差分析，見(jiàn)表1。

進(jìn)一步選擇單純高FT4 組、甲亢組和正常組的孕日進(jìn)行兩兩比較，采用LSD-t 檢驗(yàn)法，按α=0.05（雙側(cè)）檢驗(yàn)水準(zhǔn)，見(jiàn)表2。

將孕日轉(zhuǎn)換為孕周后觀察甲亢組和單純高FT4 組的孕周分布情況，見(jiàn)表3。

在分析高FT4 與體重之間的關(guān)系時(shí)，為避免樣本例數(shù)過(guò)少帶來(lái)的偏差，選擇正常組和單純高FT4 組中樣本例數(shù)均較多的第13 孕周至第18 孕周，對(duì)兩組的BMI 值及BMI 差值進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，α=0.05（雙側(cè)）檢驗(yàn)水準(zhǔn)，結(jié)果見(jiàn)表4、表5。

表1 各組年齡、孕日比較（）

表1 各組年齡、孕日比較（）

表2 單純高FT4組、甲亢組和正常組的孕日進(jìn)行兩兩比較

表3 甲亢組和單純高FT4組的孕周分布情況和患病率[n（%）]

按α=0.05，在第13 孕周時(shí)單純高FT4 組的BMI 比正常組顯著偏低，BMI 增長(zhǎng)值顯著少于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在第18 孕周時(shí)單純高FT4 組BMI 增長(zhǎng)值顯著高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 追訪結(jié)果匯總

各異常組的復(fù)查所在醫(yī)院并不相同，具體檢測(cè)指標(biāo)由接診醫(yī)生決定，包含且不限于TSH 和FT4，根據(jù)復(fù)查情況及醫(yī)生意見(jiàn)分類匯總見(jiàn)表6。單純高FT4 組 93.94%已恢復(fù)正常，無(wú)臨床干預(yù)意見(jiàn)；6.06%進(jìn)行了臨床干預(yù)，具體干預(yù)情況為：2 例出現(xiàn)TSH 升高，給予優(yōu)甲樂(lè)治療；2 例FT4 仍偏高，一個(gè)月后復(fù)查；1 例FT4 偏低，接受維生素補(bǔ)充治療；1 例出現(xiàn)TPOAb 陽(yáng)性，一個(gè)月后復(fù)查。甲亢組77.78%已恢復(fù)正常，22.22%仍存在甲亢，但臨床未考慮Graves 病，臨床干預(yù)措施均為一個(gè)月后復(fù)查。甲亢組的復(fù)查醫(yī)生均考慮其為妊娠期一過(guò)性甲狀腺毒癥。詳情見(jiàn)表6。

表4 正常組與單純高FT4組BMI配對(duì)T檢驗(yàn)（）

表4 正常組與單純高FT4組BMI配對(duì)T檢驗(yàn)（）

表5 正常組與單純高FT4組BMI差值配對(duì)T檢驗(yàn)（）

表5 正常組與單純高FT4組BMI差值配對(duì)T檢驗(yàn)（）

表6 異常組追訪情況分類匯總[n（%）]

3 討論

妊娠期單純高FT4 血癥屬于妊娠期甲狀腺功能輕微異常情況。對(duì)于高FT4 血癥的原因，本研究中這132 位孕婦的復(fù)查醫(yī)生給出的解釋不盡相同，包含有孕期一過(guò)性激素變化、高碘飲食、碘攝入不足、早餐影響等，說(shuō)明目前并沒(méi)有充足可信的臨床證據(jù)。

對(duì)于該組的發(fā)病率及年齡特征，焦波[2]的研究中妊娠期單純高FT4 血癥發(fā)生率為2.9%，認(rèn)為該人群的年齡高于正常組。而本研究并未發(fā)現(xiàn)各異常組與正常組在年齡方面有差異，單純高FT4血癥發(fā)生率也遠(yuǎn)高于2.9%。這種差異可能來(lái)源于不同的檢測(cè)方法、不同地區(qū)人群的碘營(yíng)養(yǎng)等因素異常，也可能與本研究使用的參考范圍并不是本醫(yī)院特異性參考范圍有關(guān)。

在孕周特點(diǎn)方面，第13 孕周時(shí)單純高FT4 血癥組與甲亢組的患病率均達(dá)到最高，而復(fù)查時(shí)也有很高比例的恢復(fù)正常率。這種與GTT 十分相似的特征，很有可能是部分復(fù)查醫(yī)生認(rèn)為單純高FT4 與hCG 一過(guò)性刺激甲狀腺激素有關(guān)的原因。但單純高FT4 組的患病率幾乎覆蓋了整個(gè)孕中期，又與常見(jiàn)的GTT 有著顯著的不同。若能進(jìn)行前瞻性研究，同步檢測(cè)hCG 值，將有助于進(jìn)一步分析單純高FT4 的發(fā)生機(jī)制。

王小菊等[3]發(fā)現(xiàn)TPOAb 陽(yáng)性孕婦無(wú)甲亢及高FT4 血癥，而本研究卻在TSH 升高的甲減組、有TSH 升高趨勢(shì)的單純TPOAb 陽(yáng)性組和自身甲狀腺功能損傷組中均觀察到了高FT4 現(xiàn)象，與王小菊等研究結(jié)果并不一致。FT4 與TSH“同向”變化的趨勢(shì)令人疑惑，妊娠期血清游離甲狀腺素水平可能有著獨(dú)立的影響因素，調(diào)節(jié)機(jī)制可能比較復(fù)雜。

張玲明等[4]認(rèn)為FT4 隨著B(niǎo)MI 升高而降低，發(fā)現(xiàn)肥胖者減重后會(huì)出現(xiàn)FT4 的升高。為了考察妊娠期的單純高FT4 血癥是否與體重波動(dòng)有關(guān)，本研究分析BMI 和BMI 差值在單純高FT4 血癥組和正常組間的差異。從結(jié)果上看，僅在第13 孕周時(shí)妊娠期單純高FT4 人群的BMI 較正常人群顯著偏低，孕期體重增長(zhǎng)量也顯著偏少，該與張玲明等的研究結(jié)果相符。但在第14 至18 孕卻并不具有同樣的情況。

目前尚沒(méi)有關(guān)于單純高FT4 血癥是否會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局造成影響的報(bào)道。蔣銘華等[5]發(fā)現(xiàn)妊娠早期正常范圍內(nèi)的血清FT4 水平與胎兒頭臀徑間成正相關(guān)性。雖然本研究中單純高FT4 血癥者大多數(shù)在復(fù)查時(shí)已恢復(fù)正常，持續(xù)時(shí)間可能并不太久，但該異常情況是否會(huì)對(duì)胎兒造成影響尚不清楚[6]。

本研究主要局限性在于沒(méi)有覆蓋孕早期人群，入組人數(shù)較少，尚不足以充分描述單純高FT4 組的特征來(lái)探討發(fā)生機(jī)制，同時(shí)也受限于基層保健機(jī)構(gòu)的檢測(cè)和診療條件。雖然該組大部分孕婦的復(fù)查結(jié)果顯示正常，但由于這部分人群幾乎占總篩查人群的四分之一，若可以明確單純高FT4 現(xiàn)象本身不會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局及孕婦產(chǎn)生不利影響，將有利于減少該部分人群的妊娠期檢查頻率及時(shí)間、經(jīng)濟(jì)成本。