大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病的不良反應分析

張銀剛

（河北燕達陸道培醫院 藥劑科，河北 三河 065201）

0 引言

白血病是血液系統惡性疾病，是由于造血組織中某一血細胞系統過度增生，在機體各大組織器官中浸潤，引發一系列臨床癥狀。急性淋巴細胞白血病（ALL）是常見急性白血病類型，約占白血病發病的70%～85%[1]。化療是ALL 主要治療方法，但化療劑量的把握較為困難，若化療不足，則病情緩解不徹底或無法緩解、甚至復發，而過度化療又明顯增加了藥物毒性、降低生活質量，甚至死亡[2]。大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）的ALL 化療方案中的重要組成藥物，對改善預后、提高長期無病生存率具有重要意義。但HD-MTX 存在毒性大、個體代謝差異顯著、治療指數低等缺點，部分患者可因藥物排泄緩慢導致血藥濃度升高，使得不良反應發生率高，甚至造成死亡。本研究進一步分析HD-MTX 治療ALL 的不良反應，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年7 月至2019 年12 月在我院血液科治療的60 例ALL 患者的臨床資料。男32 例，女28 例，年齡3～65 歲，平均（25.3±10.8）歲；所有患者均符合《血液病診斷及療效標準》[3]中ALL 診斷標準，經骨髓穿刺檢查確診，均為初治，在誘導緩解及鞏固化療之后應用HD-MTX 預防髓外白血病；按疾病分型，標危型12 例，中危型18例，高危型30 例。

1.2 方法

所有患者根據危險度分層治療，行VDLP 方案誘導緩解治療；行CAM 方案強化治療；完成VDLP方案和CAM 方案后休息1-3 周，復查血常規恢復情況，若白細胞計數≥3.0×109/L、中性粒細胞絕對計數＞1.5×109/L，肝腎功能均正常，達到完全緩解標準后，行HD-MTX+甲酰四氫葉酸鈣（CF）方案預防性鞏固治療，預防髓外白血病，10d 為1 個療程，共治療3 個療程[4]。不同危險程度的MTX 用量不同，低危者2.0g/m2，標危者3.0g/m2，高危者5.0g/m2，在30min 內快速靜脈滴注突擊量（總劑量的1/6），剩余劑量在23.5h 內滴注完成，同時在完成突擊量后鞘內注射MTX、阿糖胞苷、地塞米松三聯藥物1 次。在HD-MTX 用藥1～4d 內進行水化和堿化，水化量3000mL/（m2·d），堿化用5%碳酸氫鈉靜脈滴注，3～5mL/kg，使尿pH ≥7。HD-MTX 用藥期間服用6-巰基嘌呤，每晚1 次，劑量50mg/m2，共服用7d。于HD-MTX 用藥36h 后開始CF 解救，起始劑量15mg/m2，逐步減量，每隔6h 肌內注射1 次，共6～8 次，期間密切監測血漿MTX 濃度，及時調整CF 用量，血漿MTX 濃度≤0.1μmol/L 時，可停止解救[5]。

1.3 觀察指標

治療期間檢查血尿常規、肝腎功能、心電圖、心肌酶譜等，統計不良反應發生例次及占比，分析具體不良反應癥狀。

2 結果

2.1 HD-MTX所致不良反應分析

60 例患者中，共發生不良反應178 例次，骨髓抑制114 例次（64.04%）、消化道反應95 例次（53.37%）、肝功能損害74 例次（41.57%）、感染67 例次（37.64%）、黏膜炎42 例次（23.60%）、神經系統損害27 例次（15.17%）、過敏反應24例次（13.48%）、心臟損害18 例次（10.11%）、脫發9 例次（5.06%），未見明顯腎損傷，也無嚴重不良反應致死病例，見表1。

表1 HD-MTX所致不良反應分析[n（%）]

3 討論

ALL 是血液系統常見惡性腫瘤，臨床的治愈率在70%～80%。MTX 是主要化療藥物之一，HD-MTX可顯著減少ALL 患者髓外白血病的發生率，減少復發，改善預后。

MTX 為4-氨基-10 甲基葉酸及結構相似物的混合物，可抑制快速分裂增殖的惡性腫瘤，并有免疫抑制作用。MTX 可抑制二氫葉酸還原酶（DHFR），阻止四氫葉酸的生成，阻斷核苷酸前體以及DNA 的合成。通過葉酸轉運系統，細胞可主動攝取MTX，代謝為多聚谷氨酸（MTX-PGs）[6]。大量研究證實，MTX 在腫瘤細胞和正常細胞內代謝，可形成MTX-PGs，發揮藥理作用。為了達到足夠的治療效果，臨床需要提高MTX 劑量，應用HD-MTX，以維持較高血藥濃度，提高ALL 療效。但MTX 在殺滅腫瘤細胞的同時，也會損傷正常細胞，而HD-MTX 增加了正常細胞的損傷程度，導致不良反應較為明顯[7]。

本研究結果顯示，不良反應主要為骨髓抑制、消化道反應、肝功能損害、感染、黏膜炎、神經系統損害、過敏反應、心臟損害、脫發等。這與MTX 主要抑制細胞周期的S 期有關，導致不良反應發生[8]。肝臟是MTX 的主要代謝器官，在肝臟內進行代謝和分解，容易引發肝功能損害，也可發生繼發性感染。還可通過免疫介導引發過敏反應、特異性炎癥等[9]。針對這些不良反應，主要采取對癥治療，白細胞降低使用升白藥物，惡心嘔吐給予止吐藥物，皮疹進行抗過敏治療，腹瀉給予止瀉藥物，心臟損害給予營養心肌藥物，肝功能損害進行保肝治療，感染進行抗感染治療等。所有不良反應經對癥處理后均可控制，未見嚴重不良反應發生，也無不良反應致死病例。由于MTX 及代謝產物經腎臟排泄，使用水化及堿化充分治療后可抑制腎損害，因此本研究無腎損傷不良反應發生[10]。

目前公認的MTX 中毒血藥濃度為用藥后24h＞10μmol/L，48h ＞1μmol/L，72h ＞0.1μmol/L。若用藥后的血藥濃度24h ＜5μmol/L，48h＜0.5μmol/L 則不良反應發生率較低。應用CF解救治療雖可避免HD-MTX 化療過程中的嚴重不良反應，但同時也解救了腫瘤細胞，且解救次數過多會降低MTX 療效。一般CF 解救至MTX 血藥濃度＜0.1μmol/L，理想劑量在MTX 總量的2%～3%。臨床在HD-MTX 化療過程中應嚴密監測MTX 血藥濃度，實施個體化CF 解救方案，以達最佳腫瘤殺滅能力，并減少不良反應發生率。

綜上所述，HD-MTX 治療ALL 的不良反應發生率高，臨床需加強用藥監測，根據MTX 血藥濃度變化及時應用CF 解救，并積極處理不良反應，以達最佳抗腫瘤療效。