術前全身免疫炎癥指數與DEB-TACE治療肝癌患者預后相關性分析

于 翔， 成思航， 曹 磊， 楊 龍， 顧 露， 謝 坪

肝細胞癌（HCC）是全球第五大常見癌癥，也是導致癌癥相關死亡的第二大原因，肝癌治療方式有根治性治療，局部區域治療如TACE、消融，靶向治療、免疫治療等，其中TACE治療已成為目前治療肝癌的主要方式。隨著材料學發展，藥物洗脫微球—經導管動脈栓塞在臨床廣泛使用。由于HCC的炎癥環境促使腫瘤的進展，炎癥標志物可能有助于評估與治療相關的預后。HCC患者中細胞因子水平的升高以及對HCC侵襲前沿炎性細胞浸潤的觀察支持了炎性反應在HCC中的預后作用，這兩者均與HCC進展和術后復發率的增加有關［1-3］。因此，使用可靠的生物炎性標志物評估HCC患者的生存結局至關重要。系統免疫炎癥指數（systemic immune inflammatory index，SII）是通過血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數來計算的，是一種預測癌癥患者臨床預后的新系統免疫炎性指標［4-6］。然而，DEBTACE患者術前SII與預后的關系尚不清楚，本文旨在探討術前SII與CalliSpheres DEB-TACE治療肝癌患者預后的相關性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入158例HCC患者，所有患者均于2016年10月至2018年10月在四川省人民醫院行CalliSpheres DEB-TACE。所有患者均根據美國肝病學會關于HCC的診斷標準［7］或通過穿刺活檢確診。患者納入標準：①肝癌TACE治療使用CalliSpheres藥物洗脫微球；②有完整的臨床及實驗室檢查資料、影像資料以及隨訪資料；③TACE治療前7 d無肺部感染、尿路感染等感染性疾病；④實施TACE治療前無外科手術、消融、靶向、免疫治療史；⑤TACE治療前、中、后均無抑制和/或促進骨髓生長特殊治療。排除標準：①肝、腎功能嚴重障礙，包括肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征，肌酐清除率＜30 mL/min或肌酐＞130μmol/L；②凝血功能嚴重障礙且無法糾正；③門靜脈主干完全被癌栓堵塞，側支血管形成少；④嚴重感染，包括肺部感染、尿路感染等感染性疾病；⑤腫瘤遠處廣泛轉移；⑥轉移性肝癌；⑦多臟器功能衰竭；⑧入院后采取抑制和/或促進骨髓生長特殊治療；⑨資料不完全者。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療 采用Seldinger技術行股動脈穿刺，用5F RH（Terumo，日本）導管行腹腔干及肝總動脈造影并結合術中高端平板CT（CBCT）及術前影像資料，再次確認腫瘤位置、數量；如術中造影或CBCT發現腫瘤不完全，需加行膈動脈、胸廓內動脈、肋間動脈造影；選用2.5 F微導管（Cook，美國）超選進入腫瘤供血動脈利用奧沙利鉑100 mg，5-FU 1 g灌注化療，利用CalliSpheres藥物洗脫微球加載表柔比星80 mg栓塞腫瘤供血動脈；治療結束后，再次行CBCT證實栓塞區域。術后予對癥治療，TACE間隔時間為1個月，每次治療前行增強CT檢查，利用改良實體瘤療效評價（mRECIST）標準評估病灶變化情況，若無活性病灶，則嚴密隨訪觀察（每3個月增強CT復查1次），如有活性病灶，繼續行TACE治療。本研究中TACE治療次數為1～4次。

1.2.2 SII定義 SII定義為：血小板×中性粒細胞/淋巴細胞計數。在確定患者TACE治療前7 d內無肺部感染、尿路感染等感染性疾病；無抑制和/或 促進骨髓生長特殊治療后選取TACE治療前3 d的血常規計算SII。

1.2.3 隨訪 TACE治療后，每2～3個月門診隨訪1次，復查肝腎功能、血常規、AFP、肝臟增強CT，根據具體指標及mRECIST標準評估病灶變化情況，決定是否需要繼續TACE治療。截止至2020年2月20日，隨訪時間16～26個月。總生存時間（OS）定義為就診日至死亡或末次隨訪日時間差值。

1.3 數據分析

2 結果

2.1 患者與腫瘤特征

在158例患者中進行篩選，根據納入和排除標準，剔除93例患者，最終共65例符合入選標準。本次搜集的65例患者，男52例，女13例；大于50歲的患者67.7%；乙肝患者72.3%；腫瘤數目在3個以上67.7%；腫瘤最大直徑為5～10 cm比例最高，占48.3%；Child評分A級占78.5%；巴塞羅那（BCLC）分期則以B占47.7%；至隨訪截止日期，共有18例患者生存，患者平均生存期13.1個月，中位生存期為12個月。至隨訪截止日期，隨訪時間16～26個月，中位時間21個月。本研究中采用DEB-TACE治療1次的患者45例，2次的患者15例；3次的患者4例；4次的患者1例。

2.2 SII臨界值的判定

截止至隨訪結束，對SII行ROC曲線分析，顯示SII最佳臨界值212.2，其對應的曲線下面積為0.609，敏感度為80.85%。（見圖1）

2.3 SⅡ與術前臨床資料比較

根據術前SII最佳臨界值，對術前各項臨床資料與SII進行分析，發現術前SII與腫瘤大小具有相關性（P=0.014），腫瘤＜5 cm患者中，SII≤212.2的較多；腫瘤≥10 cm患者中，SII＞212.2較多。見表1

2.4 SII對長期生存率的影響

65例患者DEB-TACE治療后，利用Kaplan-Meier繪制生存曲線。（見圖2）

圖2 SII≤212.2組和SII＞212.2組生存曲線

SII≤212.2組中＜3個月、3～6個月、6～12個月、＞12個月的生存率分別是100%、88.2%、58.8%、35.3%；SII＞212.2組中＜3個月、3～6個月、6～12個月、＞12個月的生存率分別是87.5%、66.7%、41.7%、17.2%，兩組比較差異有統計學意義（c2=4.053，P=0.044，見表2）。

表2 SII≤212.2組和SII＞212.2術后不同時期生存率比較

2.5 影響OS的相關因素分析

單因素分析顯示：腫瘤最大徑≥5 cm、遠處轉移、BCLC分期、TACE前SII＞212.2，是影響患者長期生存的危險因素。將上述4個危險因素，依次引入Cox風險回歸模型中進行分析，結果顯示腫瘤最大徑≥5 cm、TACE前SII＞212.2是影響患者長期生存時間的獨立危險因素。（見表3）

表3 影響CalliSpheres DEB-TACE術后HCC患者生存時間的因素

3 討論

HCC是世界范圍內最常見的潛在致死性人類惡性腫瘤之一［8］。目前研究認為炎癥是腫瘤的一個重要特征［9］，而HCC是一種典型的炎癥性疾病［10］，炎癥反映腫瘤相關的表現和宿主對腫瘤的先天免疫反應。腫瘤的進展不僅取決于腫瘤的生物學特性，而且可能受到術前生化和血液學參數的影響［11-12］。

SII作為一種基于外周血淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數的綜合指標，對癌癥預后的預測價值可能與這三種細胞的功能有關［13］。越來越多的研究表明，血小板、中性粒細胞和淋巴細胞可以影響癌細胞的生物學行為［14-15］，包括血管內聚集、釋放血管內皮生長因子、TGF、血小板源性生長因子等，促進腫瘤細胞分化和腫瘤增殖。此外，癌細胞可以釋放促紅細胞生成素和炎癥介質，促進血小板生長，進而促進腫瘤生長［16］。中性粒細胞通過釋放血管內皮生長因子（VEGF）和蛋白酶促進血管生成、腫瘤生長和轉移［17］。許多研究表明，腫瘤組織中廣泛的中性粒細胞浸潤與癌癥復發有關，中性粒細胞增強了癌細胞的侵襲、增殖和轉移，并幫助癌細胞逃避免疫監視［18］，是癌癥患者預后不良的獨立危險因素。因此，SII是一個有前途的肝癌患者預后的獨立預測因素。

已有研究表明，炎癥相關因素和免疫相關因素可能是HCC患者姑息治療的預后因素［19］。然而，SII在CalliSpheres DEB-TACE治療HCC中預后影響的確切機制尚未闡明。本研究以HCC患者DEB-TACE術后生存時間作為研究觀察目標，在患者行DEBTACE治療前，對SII行ROC曲線分析，得出SII最佳臨界值212.2，分析發現SII≤212.2組的患者累積生存時間顯著長于SII＞212.2組。本課題分別又對SII≤212.2及SII＞212.2組中＜3個月、3～6個月、6～12個月、＞12個月的生存率進行比較，分析發現SII≤212.2組中不同觀察期的患者生存率顯著高于SII＞212.2組。通過單因素及多因素回歸分析，得出SII＞212.2是HCC患者OS的獨立危險因素，其原因可能是SII與宿主體內炎癥反應和免疫反應相關。

與≤212.2的HCC患者相比，SII＞212.2的HCC患者預后較差。以下可以解釋HCC患者中較高SII值與較差預后之間的潛在關系。SII水平升高的一個可能解釋是淋巴細胞的相對減少。淋巴細胞是重要的免疫細胞，它是通過分泌細胞因子和誘導細胞毒性細胞死亡來抑制腫瘤細胞增殖和轉移，在宿主抗腫瘤免疫中發揮重要作用。多項研究表明，腫瘤通常有多種淋巴細胞浸潤，而腫瘤浸潤淋巴細胞的水平與腫瘤的進展和侵襲性相關［20］。淋巴細胞水平降低會損害宿主的免疫功能，促進腫瘤的進展，從而增加了腫瘤發生的復發和轉移風險。SII水平升高的另一個原因是血小板和中性粒細胞計數的增加。血小板計數升高會促進腫瘤微血管中血小板源性血管生成因子的釋放，刺激腫瘤的血管生成并保護腫瘤細胞免受損傷［21-22］，是腫瘤生長的重要介質；中性粒細胞可分泌大量VEGF，并加快炎癥因子（血管上皮因子，IL-8，IL-16等）的釋放，并有助于構建腫瘤的微環境［23-24］、促進腫瘤血管生成、促進腫瘤生長和轉移［25］。中性粒細胞和血小板計數的增加標志著炎癥途徑的激活，淋巴細胞的增加標志著免疫途徑的激活［26］。因此，SII可被視為反映體內炎癥和免疫途徑激活的狀態指標。SII比值高的患者抗腫瘤炎癥反應往往處于不平衡狀態，炎癥反應向促進腫瘤形成和轉移的方向發展，導致患者預后不良。本研究得到SII＞212.2的HCC患者預后較差與上述結論相符。

本項研究存在以下不足：①本研究是回顧性分析，樣本量有限；②由于樣本量和患者選擇標準的不同，不同研究的最佳SII值存在差異，導致其值存在偏倚。因此本研究中使用的臨界值可能不適用于其他研究。需要進行前瞻性驗證或對已發表的關于SII的各種研究進行薈萃分析，以進一步確認SII的最合適的臨界值。

本文研究分析發現：腫瘤最大徑≥5 cm、DEBTACE前SII＞212.2，是影響患者長期生存的危險因素。綜上所述，除腫瘤直徑外，DEB-TACE前SII＞212.2提示機體炎癥反應明顯，患者預后不良。