DWI表觀擴散系數值預測乳腺癌預后的價值

胡善林， 羅建芳， 聶云鳳， 莫欽國

乳腺癌的發病率位居女性惡性腫瘤首位，威脅全球女性的健康。早發現、早診斷、早治療是降低乳腺癌患者病死率，改善患者預后及生活質量的關鍵。MRI在乳腺癌早期診斷中的價值已得到廣泛認同[1-3]。通過擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)計算得出的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值，對診斷良惡性乳腺腫瘤具有重要參考價值[4-6]。ADC值可以反映組織水分子擴散能力和腫瘤的生物學、細胞結構等微觀結構特征。既往研究發現，ADC值不僅與組織學分級、Ki-67、淋巴結、雌激素受體等高危復發因素存在潛在相關性[7-9]，而且與腫瘤的侵襲性和預后密切聯系[9-12]，如相關文獻報道浸潤性導管癌的ADC值低于非浸潤性導管癌[10-11]；乳腺癌復發評分低危組患者的ADC值均高于中、高危組[12]；此外，術后出現遠處轉移患者的ADC值較無轉移者更低[9]。可見ADC值對乳腺癌患者預后的預測有重要參考價值。本文回顧性分析147例乳腺浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma,IDC)患者的臨床及影像資料，并關聯其隨訪情況，旨在探討ADC值預測乳腺癌復發和轉移的價值，為制定治療方案提供重要參考指標。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集2013年4月-2014年4月在廣西壯族自治區腫瘤醫院經術后病理診斷為乳腺浸潤性導管癌患者的臨床病理資料。患者臨床病理資料包括年齡、T分期、淋巴結轉移、激素受體(ER、PR、HER2)和Ki-67。本研究共納入147例患者，均為女性，年齡24～71 歲，平均(49.2±4.2)歲。隨訪截止時間為2019年7月1日，隨訪時間為8～74個月，中位時間67個月。根據隨訪結果將147例患者分為復發組(局部復發和/或遠處轉移，34例)和無復發組(無局部復發和遠處轉移，113例)。

病例納入標準:患者病理穿刺(活檢)前行DWI檢查，圖像質量良好，可明確測量病灶ADC值;病理診斷為乳腺浸潤性導管癌;機構長期隨訪資料完整。病例排除標準：多中心病灶，病灶總數大于2個，單病灶直徑小于1 cm[13];MRI圖像質量不佳;首診時已出現遠處轉移;有化療、放療或內分泌治療指征未完成治療的患者。

2.檢查方法

MRI檢查采用Philips 3.0T MRI掃描儀(Intera Achieva,Best，荷蘭)，四通道表面專用護胸線圈，患者取俯臥位。常規MRI掃描采用脂肪抑制T1WI、T2WI序列；MR-DWI檢查采用EPI序列，TE 8000 ms,TR 96 ms。雙側軸向同位素擴散加權圖形的b值為0和1000 mm2/s[DWI序列分別在0、60、120、180、240以及300 s后靜脈注射劑量為0.1 mmol/kg的釓布醇(Gadobutrol，加樂顯，德國柏林)]。專用輸液泵的注射流率為2～3 mL/s。

ADC值測量：由1位具有5年乳腺影像診斷經驗的放射科醫生在未知病理結果情況下獨立測量。在工作站自動重建生成參數化定量ADCmaps上勾畫興趣區(ROI)并自動計算ADC值，放射科醫生計算ADC值兩次，取平均值，如有兩個病灶的ADC值，取最小ADC值。在異質性大的腫瘤中，ROI需避開大的或主要壞死區域。

3.統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。采用Person卡方檢驗和t檢驗比較復發組與無復發組的基線資料；采用非參數秩和檢驗分析各臨床病理特征亞組的ADC值分布差異；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線對ADC值診斷復發轉移時間進行評價；采用單因素Cox比例分析患者復發的相關危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組基線資料比較

復發組與無復發組患者的發病年齡、T分期、淋巴結轉移、激素受體(ER、PR、HER2)以及Ki-67表達差異無統計學意義(P值均>0.05)，而復發組與無復發組的ADC值(均值和中位數 )差異有統計學意義(P<0.05，表1、圖1～2)。

表1 復發組與無復發組的基線資料比較 (例)

圖1 右乳浸潤性導管癌(三陰性，術后無復發轉移)患者，女，55歲。a) T1WI增強示病灶強化，呈高信號，形態不規則，邊緣毛刺(箭)；b) DWI示病灶呈高信號(箭)； c) 興趣區(箭)ADC值為1.05×10-3mm2/s。 圖2 左乳浸潤性導管癌(三陰性，術后11個月出現遠處轉移)患者，女，51歲。a) T1WI增強示不均勻強化腫塊，呈等信號，邊緣毛糙(箭)；b) DWI示病灶呈高信號(箭)；c) 興趣區(箭)ADC值為0.81×10-3mm2/s。

2.不同亞組的中位ADC值比較

年齡<35歲患者的中位ADC值低于年齡≥35歲患者,差異有統計學意義(P=0.029)。直徑2～5 cm腫瘤的中位ADC值低于腫瘤直徑>5 cm者，差異有統計學意義(P= 0.040)；ER陽性腫瘤的中位ADC值低于ER陰性者,差異有統計學意義(P=0.049,表2)。

表2 不同亞組腫瘤的中位ADC值比較

3.ROC曲線分析結果

ROC曲線分析結果顯示，ADC值取0.907×10-3mm2/s (≤0.907×10-3mm2/s具有復發和轉移風險)時，具有最高的敏感度(82.35%)和較高的特異度(47.79%)，ROC下面積(area under curve,AUC)為0.634(圖3)。

圖3 ADC值的ROC曲線。

4.影響患者復發轉移的單因素COX分析結果

統計學分析結果顯示，僅有ADC值、年齡、T分期與患者復發轉移相關(P<0.05,表3)。ADC值可以預測患者的復發和轉移，ADC≤0.907×10-3mm2/s組患者的復發和轉移風險是ADC>0.907×10-3mm2/s組的3倍多(95%CI：1.56～9.14；P=0.003)。ADC值越高，復發轉移的概率越低(HR：0.047,95%CI:0.005～0.049)。年齡<35歲較≥35歲患者更容易復發和轉移(HR：4.234，95%CI:1.93～12.94)。T4期患者的復發轉移概率是T1期患者的3倍多(95%CI:1.03～9.17)；而T3、T2和T1期患者的復發轉移概率差異無統計學意義。

表3 影響患者無病生存時間的單因素COX分析

討 論

ADC值是通過擴散加權圖像計算信號損失和衰減程度，主要反映組織水分子擴散能力。在水分子運動障礙少的組織中ADC值較高，在水分子運動障礙多的組織ADC值較低。細胞密度是影響ADC值的主要因素，如果腫瘤組織細胞密度高則水分子擴散障礙大，如果腫瘤組織細胞少、血管豐富則水分子容易移動。由此可見，ADC值受細胞密度、細胞外空間、微血管等影響，ADC值最低的區域表示細胞密度最高[14]。已有研究報道導管原位癌、侵襲性乳腺腫瘤較乳腺良性病變的ADC值更低[10-11,15]，浸潤性乳腺癌伴遠處轉移患者的腫瘤平均ADC值顯著低于無轉移患者[9]，可能是由于侵襲性強的腫瘤具有較高的細胞密度，限制了水分子的移動，因而其ADC值更低,這說明ADC值不僅反映腫瘤組織細胞密度還反映細胞侵襲性，而腫瘤侵襲性與患者預后相關[16]。

目前，主流研究只考慮病變惡性程度和病理因素差異帶來的ADC值變化。為此，本研究通過長期隨訪，觀察ADC值與患者預后結局之間的聯系。本研究結果顯示,復發組與無復發組在ADC均值和中位數上差異有統計學意義，復發組的平均ADC值低于無復發組(P=0.015),這種差異說明較低的ADC值有可能預測乳腺癌患者較差的預后，與之前的研究結論一致[9,12]，這意味著在首次就診時就可篩選出術后可能出現局部復發和/或遠處轉移的患者。本研究ROC曲線分析結果顯示，ADC值≤0.907×10-3mm2/s的患者在隨后5年內發生復發轉移的可能性更大；COX分析結果顯示，ADC值≤0.907×10-3mm2/s是預測乳腺癌患者預后的有效指標，并且癌灶ADC值越高提示患者復發轉移的風險越低。這說明較低的ADC值反映腫瘤有較多的癌細胞量和較強的侵襲性，與患者較差的預后一致。因此，筆者認為ADC值可作為預測乳腺癌患者復發轉移的標志物。在評估乳腺癌患者預后時，利用乳腺腫瘤ADC值可發現潛在復發轉移概率更高的患者，對這些高復發轉移風險的患者在臨床治療決策時應更加重視或強化治療。

年輕乳腺癌患者(尤其是年齡<35歲)更易復發轉移，年齡越小，腫瘤侵襲性越強。本組年齡<35歲患者的腫瘤ADC值較低，說明ADC值可能與腫瘤侵襲性有一定關系。本研究結果顯示直徑2～5 cm的腫瘤ADC值相對更低，可能是這個階段乳腺癌的細胞密度高，尚未發生壞死導致的；而直徑5 cm以上腫瘤周圍血管豐富而癌細胞增殖過快，中央缺血壞死導致ADC值偏高。ADC值并未隨著T分期增加而減少。因此，ADC值聯合年齡、T分期等可能鑒別出預后較差的患者。

相關研究顯示ADC值與乳腺癌病理特征密切相關，如組織學等級、ER、HER2以及Ki-67等。本組ER陽性者的ADC值較ER陰性者低,與目前主流研究結果相近。Cho等發現ER表達時可抑制腫瘤血管生成，腫瘤組織低灌注限制了水分子流動，導致ADC值降低[17-18]。此外，最新文獻報道ER陽性癌細胞密度較ER陰性高，ER陰性癌細胞膜通透性較高，水分子遷移率高，導致ER陰性腫瘤的ADC值高于ER陽性腫瘤[19]。雖然有研究發現PR陽性腫瘤的ADC值低于PR陰性腫瘤，但ADC值是否受到PR狀態的影響仍存在較大爭議。目前尚無明確證據表明PR表達能對細胞密度、水分子流動造成影響。本研究結果顯示，PR表達與否對ADC值沒有任何影響，這與Kamitani等[17]的研究結論一致。HER2陽性和Ki-67指數高均可促進癌細胞增殖、血管生成和侵襲轉移,與患者預后不良相關[20]。細胞增殖導致細胞密度增高，限制了水分子擴散，而血管生成促進擴散，對ADC值的影響是相反的，這可能是本組ADC值未受HER2和Ki-67狀態影響的原因。此外，與之前研究相比，本研究排除了原位癌、直徑<1 cm以及有遠處轉移的患者等，因此選擇偏倚可能是未發現傳統高危因素與乳腺癌患者預后之間關系的原因。

本研究存在以下局限性：本研究為單中心回顧性研究，磁共振場強、機型以及b值選擇與之前研究不盡相同，可能與其他機構類似的研究存在一定范圍的偏差；樣本量較小，可能存在選擇偏倚；病理取樣與ADC圖測量點可能不完全一致。

綜上所述，ADC值不僅與許多病理因素密切相關，而且對預測乳腺癌患者預后有一定價值。ADC值越低，腫瘤的侵襲性和復發轉移風險更高，預后越差。ADC值可為臨床預測遠期預后提供定量化參考依據，本研究結果顯示，對于ADC值≤0.907×10-3mm2/s且合并其他高危復發因素的患者，需警惕預后不良并采取更好的治療方案，以降低術后復發或遠處轉移等不良預后的風險，以提高患者生活質量，延長患者生存時間。