結合影像特征對結直腸癌同時性肝轉移同期及二期切除術患者的預后分析

李涵笑， 劉再毅, 黃燕琪, 黎嬌, 朱超, 梁長虹

結直腸癌是全球第三常見的惡性腫瘤，死亡率位居惡性腫瘤第四位[1，2]，14%～20%患者會發生同時期肝轉移[3]，20%～30%患者導致死亡的原因是因為發生了肝轉移[4]，結直腸癌同時性肝轉移(synchronous liver metastasis,sCRLM)患者未經治療1年生存率不足30%，5年生存率不足6%[5]，肝轉移是結直腸癌患者致死的重要原因[6]。目前臨床認為，結直腸癌同期合并獨立肝轉移是一個較為困難的臨床管理問題[7]。目前公認手術切除原發灶及轉移灶是最有效的治療方法[8]。根治性的手術切除是指能夠切除所有已知的病灶，包括原發灶及肝轉移灶，并且達到R0切除。同時性肝轉移患者手術策略主要包括原發灶及轉移灶的一期同步切除和二期分階段切除。一期同步切除是指同時切除結直腸的原發病灶及所有肝轉移灶，二期分階段切除的傳統模式是指先切除結直腸癌(colorectal cancer,CRC)原發病灶，達到合適時機時(通常是原發灶術后4～6周)再二期切除肝轉移灶[9]。轉移性結直腸癌患者的治療決策必須以證據為基礎[10]。影像學檢查可以輔助診斷、分期、判斷原發灶及轉移灶與周圍組織結構的關系、明確患者是否合并其他部位轉移等，可為治療策略的制定提供依據[11]。本文旨在分析與sCRLM患者術后生存時間(overall survival,OS)相關的影像及臨床獨立預測因子，為臨床上篩選此類患者提供證據支持。

材料與方法

1.病例收集

回顧性搜集2012年1月-2015年12月廣東省人民醫院明確診斷為結直腸癌肝轉移的患者，并按照以下納入及排除標準進行病例篩選。納入標準：①患者經病理證實為結直腸癌，且確診時有臨床或病理檢查診斷合并肝轉移；②患者采用一期切除或分期切除結直腸癌原發灶及肝轉移灶的治療方案。排除標準：①患者未完成完整的治療方案時死亡或終止治療；②初診時患者合并有除肝臟外其他部位的轉移；③患者合并有全身性疾病，包括但不限于缺血性心臟病、感染、自身免疫性疾病、術前合并腸穿孔或梗阻等；④患者合并有家族性腺瘤性息肉病等遺傳性疾病；⑤未行術前CT/MRI檢查；⑥失訪患者，且失訪時未達到結局事件。本研究通過我院醫學倫理委員會審批。

從患者臨床電子病歷中搜集其臨床、病理等基數資料，包括：年齡、性別、臨床復發風險評分(clinical risk score,CRS)標準的相關特征[包括轉移瘤的數目及大小、原發腫瘤淋巴結是否累及、術前癌胚抗原水平(carcinoembryonic antigen,CEA)]、原發腫瘤所在位置、影像圖像特征(如肝轉移灶內是否存在壞死、腫瘤是否突破漿膜層向外侵犯)。

根據患者采取的治療方式分為兩組：①同期切除結直腸癌原發病灶及肝轉移灶，術后結合輔助治療；②先一期切除結直腸癌的原發灶，再二期切除肝轉移灶，同時合并輔助治療。

2.病例隨訪

患者本人及家屬的聯系方式從我院病歷系統獲得，通過電話隨訪的方式獲取預后信息。失訪或無法獲得終點事件發生時間的病例被排除。總的生存時間(OS)定義為患者從完成手術治療至到達終點事件時經歷的時間。最末次隨訪時間為2019年12月，隨訪時間為4年及以上，不包括中途到達終點事件與失訪的病例。

3.結直腸癌CRS評分

CRS評分是由Fong教授提出的轉移性結直腸癌的臨床風險評分系統[12]，也是目前使用最多的一種評分系統，研究人員根據該評分標準提出的5個判斷因素對納入病例進行評分，≤2分為低風險組，>2分為高風險組。由于本研究納入的病例是同時性肝轉移患者，均滿足從原發到轉移的無病生存期(Disease-free survival,DFS)時間間隔<12個月，因此評分至少為1分。

4.圖像獲取及影像特征評估

采用患者術前最近一次的影像學CT和/或MRI檢查圖像進行評估，由兩位具有6年以上影像學診斷經驗的影像醫生進行圖像評估，判斷肝轉移灶內是否合并壞死(圖1)及原發腫瘤是否突破漿膜向外生長(圖2)，當兩者意見出現分歧時，通過討論達成統一意見。

圖1 肝轉移灶壞死的CT及MRI表現。a) 肝轉移灶CT增強掃描動脈期圖像,可見病灶邊界不清，存在未明顯強化區(箭)； b) 肝轉移灶CT增強掃描門脈期圖像，未強化區(箭)與強化灶的密度對比更加明顯； c) 肝轉移灶CT增強掃描靜脈期圖像，未強化區(箭)仍然存在； d) 普美顯MRI增強掃描圖像，同樣可見病灶中央低信號壞死區(箭)。 圖2 直腸癌突破漿膜層向外浸潤的MRI表現，6點方向可見腫瘤向漿膜外生長，浸潤深度約4mm(箭)，病理結果證實腫瘤突破漿膜向外浸潤生長。

5.統計學分析

采用RStudio軟件(版本1.3.1073)進行統計學分析，通過加載相應的程序包及函數進行統計學檢驗。數據集間的等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗，分類變量的組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，使用K-M法繪制生存曲線，單因素及多因素COX回歸分析用于生存分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.病例基線資料

本研究通過預先設定的納入及排除標準進行病例篩選，共有69例符合標準的病例。隨后進行病例基線臨床資料的收集與預后隨訪獲取OS，其中12例病例由于無法獲得預后信息或失訪而排除。最終有57例患者納入本研究，基線資料數據統計結果見表1。

表1 納入病例的基本情況統計

2.生存曲線分析

按照患者采取的治療方式不同分為一期切除組(Group 0)和二期切除組(Group1)，兩組患者的中位生存時間分別為32.5個月和29.0個月。兩組患者的生存曲線見圖3，兩組患者的基線資料見表2，兩組患者的生存時間差異無統計學意義(P>0.05)。

圖3 兩組患者的生存曲線。

表2 兩組患者的基本情況統計

3.COX回歸分析

COX單因素回歸分析中發現有4個與生存時間相關的危險因素(P<0.05)，將這4個因素進行多因素COX回歸分析，結果發現CRS評分、轉移灶內存在壞死以及原發腫瘤突破漿膜向外生長具有統計學意義(P<0.05)，是影響預后時間的獨立危險因素(表3)。

表3 COX回歸分析結果

討 論

結直腸癌同時性肝轉移患者手術切除是唯一具有治愈潛能的治療方式，對于可切除性的肝轉移灶，建議盡量進行R0切除，包括一期切除及二期切除等方式[13]。而對于病灶可切除性的評估標準仍在不斷研究及補充。影像學檢查是術前評估的重要證據支持，包括CT、PET/CT、MRI以及超聲等，目的是為了明確肝轉移灶的分布、大小、數量以及與大血管的關系等[11,14]。除了這些解剖學特征，影像學檢查還能提供其他與腫瘤相關的特征，包括轉移灶內部是否有壞死(圖1)、原發灶是否已突入漿膜層向外生長(圖2)等。不僅如此，對于臨床上常用的CRS評分，影像學檢查也能提供相關的證據，包括最大轉移灶的直徑、肝轉移灶的數量以及是否有周圍淋巴結的轉移等，因此影像學檢查對于臨床上為患者制定合理的個體化診療方案有重要作用。

本研究通過獲取57例患者的生存時間以及相關的臨床及影像特征，發現采用一期與二期手術的患者間生存時間差異無統計學意義，表明兩種治療方式在患者生存時間的影響上不存在明顯差異。但CRS評分、肝轉移灶中存在壞死、原發灶突破漿膜向外生長是影響患者生存時間的危險因素，即當患者合并危險因素時，無論做一期或二期切除手術，其生存時間都有可能會短于未合并危險因素的同類患者；此結果可能為臨床上篩選適合手術切除的患者提供一些決策依據，但仍然不能忽略患者自身身體狀況等客觀條件。

既往有研究對CRLM患者的預后影響因素進行分析。有多項研究證實CEA等臨床病理因素對結直腸癌肝轉移患者的預后有相關性[15,16]，這一點也在本研究中得到了印證。本研究還通過影像學檢查獲得的特征性表現與患者的預后進行回歸分析，結果顯示影像學檢查中發現的轉移灶內存在壞死以及原發灶突破漿膜向外生長是獨立的預測因子。這可能是由于當腫瘤突破漿膜向外生長時，腫瘤細胞的播撒已經開始；而肝轉移灶中的壞死與預后相關的原因可能是與轉移灶內的血管侵犯以及腫瘤浸潤性炎癥有關，有研究證實這些因素是肝切除術后復發的獨立危險因素[17,18]。本研究比較了一期切除與二期切除患者的生存時間，發現兩者差異無統計學意義,相關研究也同樣發現兩種治療方式間差異無統計學意義[19]；然而目前仍然有學者認為一期切除的安全性更高，但是一期切除對患者的篩選條件會更嚴格[20]。

本研究存在以下局限性：首先，納入病例較少、患者個人的治療選擇意愿可能會影響本研究結果；其次，本研究的隨訪時間仍不夠長，可能無法判斷患者是否完全到達R0切除水平；另外，本研究為回顧性研究，未來還需要前瞻性研究證實。

綜上所述，臨床CRS評分、影像學檢查可觀察到的肝轉移灶內存在壞死、原發灶突破漿膜層向外生長是與結直腸癌同時性肝轉移患者同期及二期切除術預后相關的危險因素。影像學特征與預后有一定相關性，這提示影像學表現也可以為臨床上篩選此類患者提供一定證據支持，在實際臨床工作中應該通過多學科診療模式來制定適合患者的個性化臨床決策，對于同時性肝轉移結直腸癌患者手術治療的篩選條件還需要不斷補充及證實。