擴散峰度成像在評估宮頸癌病理類型及分化程度中的價值

陳靜，曹雷，顧紅梅

宮頸癌的治療首選宮頸癌根治術，宮頸癌國際婦產科聯盟(international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)提出FIGO分期中ⅡB期及更高分期的患者，一般采用非手術治療方法[1]，對于不能進行根治手術的宮頸癌患者，通過活檢獲得病理學資料，但由于腫瘤異質性等原因常難以獲得精確的組織病理學類型及腫瘤分化程度，對于不同病理類型及分化程度的宮頸癌，其治療及療效存在差異，宮頸癌的病理分化等級是判斷宮頸癌侵襲及轉歸的可靠及重要因素，宮頸癌病理類型的判斷對治療與預后的評估尤為重要[2-3]。因此，積極尋求影像學方法判斷宮頸癌的病理類型及病理分化程度對宮頸癌的治療具有重要意義。有學者報道DWI定量參數值與宮頸鱗癌的高中低分化呈負相關，并且宮頸鱗癌與宮頸腺癌的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值差異有統計學意義[4]。近年來，以非高斯分布為基礎的擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)發展迅速，廣泛應用于各系統，如肝臟、直腸以及腎臟等[5-7]。有研究報道人體組織結構中水分子擴散極為復雜，ADC值除了受生理、病理因素的影響外，還受外部的磁共振掃描硬件與軟件的影響，如掃描機型、序列及參數等，為了消除這些影響，引入了相對表觀擴散系數(relative apparent diffusion coefficient，rADC)，使ADC標準化[8]。并且有研究證實，ADC與rADC值有潛力反映宮頸癌的病理分級[9]。此前有學者應用DKI相關參數相對平均擴散峰度(relative mean kurtosis，rMK)、相對平均擴散率(relative mean diffusion，rMD)對WHOⅡ級腦膠質瘤IDH基因分型進行預測研究[10]。本研究引入DKI的參數平均擴散峰度(mean kurtosis，MK)、平均擴散系數(mean diffusion，MD)及rMK、rMD，進一步研究DKI參數與宮頸癌病理類型及分化程度的關系。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集2018年7月-2019年2月以及2019年9月-2020年5月在本院行磁共振檢查并加掃DKI序列的宮頸癌患者61例，患者檢查前未進行任何治療，檢查后10天內進行了宮頸癌根治術，于術后獲得了明確的完整病理結果，部分患者進行了免疫組化檢查。

2.檢查方法

MRI檢查采用GE 3.0T Discovery MR750超導型磁共振掃描儀，腹部32通道相陣控線圈，使用腹帶以減少呼吸運動偽影?；颊邫z查時取仰臥位，腳先進，呼吸保持自然放松的狀態。常規掃描標準序列掃描參數：橫軸面T1WI，TR 522 ms，TE 22.4 ms，視野340 mm×340 mm，矩陣320×256，層厚/層間距5 mm/1 mm，層數22，激勵次數1；橫軸面T2WI，TR 3275 ms，TE 85 ms，視野280 mm×280 mm，矩陣288×244，層厚/層間距5 mm/1 mm，層數22，激勵次數4；矢狀面FSE T2WI，TR 2587 ms，TE 85 ms，視野260 mm×260 mm，矩陣320×256，層厚/層間距5 mm/1 mm，層數17，激勵次數3；冠狀面T2WI，TR 2587 ms，TE 85 ms，視野260 mm×260 mm，矩陣320×260，層厚/層間距5 mm/1 mm，層數22，激勵次數3。DWI檢查采用平面回波(echo planar imaging，EPI)序列軸面成像，TR 6163 ms，TE 102 ms，視野360 mm×360 mm，矩陣128×128，層厚/層間距5 mm/1 mm，層數24，激勵次數1、8，擴散敏感梯度b值取0、800 s/mm2。DKI檢查采用EPI序列軸面成像，TR 2351 ms,TE 87.7 ms，視野380 mm×380 mm，矩陣128×128，層厚5 mm，無間距掃描，擴散敏感梯度b值取0、400、800、1200、1600、2000 s/mm2，激勵次數依次為1、2、2、2、2、2，掃描層數根據子宮及宮頸的大小而異，在15～20層之間，共15個擴散方向。DKI的掃描時間總計約5分30秒至7分30秒,DKI檢查利用飽和帶減少膀胱、直腸帶來的磁場不均或運動偽影。

3.圖像后處理

將DKI圖像傳輸到GE AW4.6后處理工作站，利用DKI軟件對圖像進行后處理。在DKI圖像上選取腫瘤瘤體實質部分面積最大的層面勾畫感興趣區(region of interest，ROI)，避開大血管、壞死、囊變、出血及邊緣區等，同時在正常子宮體部肌層組織中勾畫ROI，后處理軟件自動生成DKI參數,包括平均擴散率、平均擴散峰度。勾畫3個ROI取平均值，同時獲得各參數相應偽彩圖。rMK=宮頸癌MK/正常子宮肌層MK，rMD=宮頸癌MD/正常子宮肌層MD。

4.統計學分析

采用SPSS 21.0及Medcalc軟件進行統計學分析。對所有計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布者以均值±標準差表示，不符合正態分布者以中位數和四分位數間距表示。因高分化鱗癌與中-低分化鱗癌病例數較少，分別與中分化、低分化宮頸鱗癌合并為一組進行統計學分析。采用獨立樣本t檢驗(正態分布)或非參數檢驗(非正態分布)比較不同病理類型及病理分化程度(高/中分化與中-低/低分化鱗癌)間各DKI參數的差異。各參數與病理分化程度的相關性分析采用Spearman秩相關檢驗(相關系數r為0.000～0.300表示弱相關,0.30～0.500表示中度相關,0.501～1.000表示強相關)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析各參數對不同病理類型及病理分化程度宮頸癌的鑒別診斷效能，并確定最佳閾值。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

61例宮頸癌患者中，宮頸腺癌10例，宮頸鱗癌51例，其中高分化鱗癌3例、中分化鱗癌19例、中-低分化鱗癌5例、低分化鱗癌24例。患者年齡范圍為29～78歲。宮頸癌在DKI上表現為高信號，并且隨著b值增加，腫瘤實質的信號增高，與周圍正常組織低信號對比更明顯，囊變及壞死液化區的信號減低(圖1a)。在MK偽彩圖上，宮頸癌表現為高于周圍正常組織的相對高信號(圖1b)；在MD偽彩圖上，宮頸癌表現為低于周圍正常組織的相對低信號(圖1c)。

圖1 宮頸癌患者,女,62歲。a) DKI圖示病灶呈明顯高信號(箭)； b) MK偽彩圖，宮頸癌病灶表現為高于周圍正常組織的相對高信號(箭)； c) MD偽彩圖，宮頸癌表現為低于周圍正常組織的相對低信號(箭)。

宮頸腺癌的MK、rMK、MD、rMD值分別為0.72±0.05、1.27±0.09、(1.17±0.10)×10-3mm2/s、0.90±0.07，宮頸鱗癌的MK、rMK、MD及rMD值分別為0.89±0.15、1.47±0.10、(1.05±0.12)×10-3mm2/s、0.81±0.08，宮頸腺癌的MK、rMK值低于宮頸鱗癌，MD、rMD值高于宮頸鱗癌，差異均具有統計學意義(P值均<0.05，表1)。通過ROC曲線分析各參數對宮頸鱗癌與腺癌的鑒別診斷效能(圖2)，MK、rMK、MD及rMD鑒別診斷不同病理類型宮頸癌的曲線下面積(area under the curve，AUC)、閾值、敏感度、特異度見表2。MK、rMK、MD及rMD鑒別不同病理類型宮頸癌的AUC兩兩相互比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

圖2 DKI各參數鑒別不同病理類型宮頸癌的ROC曲線。 圖3 DKI各參數鑒別不同病理分化程度宮頸鱗癌的ROC曲線。

表1 宮頸腺癌與鱗癌各DKI參數比較結果

表2 鑒別不同病理類型宮頸癌的ROC曲線分析結果

高/中分化鱗癌的MK、rMK、MD、rMD值分別為0.79±0.11、1.39±0.08、(1.12±0.12)×10-3mm2/s、0.86±0.06，中-低/低分化鱗癌的MK、rMK、MD、rMD值分別為0.97±0.12、1.52±0.08、(1.01±0.11)×10-3mm2/s、0.77±0.08，高/中分化鱗癌的MK、rMK值低于中-低/低分化鱗癌，而MD、rMD高于中-低/低分化鱗癌，差異均具有統計學意義(P值均<0.05，表3)。通過ROC曲線分析各參數對不同分化程度宮頸鱗癌的鑒別診斷效能(圖3)，MK、rMK、MD及rMD鑒別診斷不同分化程度宮頸鱗癌的AUC、閾值、敏感度、特異度見表4。MK、rMK、MD及rMD鑒別不同分化程度宮頸鱗癌的AUC兩兩相互比較，僅MD與rMD之間差異具有統計學意義(P=0.036)，其余差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

表3 高/中分化鱗癌與中-低/低分化鱗癌的DKI參數比較結果

表4 鑒別不同分化程度宮頸鱗癌的ROC曲線分析結果

Spearman相關性分析結果顯示，DKI參數MK及rMK與宮頸鱗癌的分化程度呈顯著正相關，相關系數(r)分別為0.626及0.666，MD及rMD與宮頸鱗癌的分化程度呈顯著負相關，相關系數分別為-0.434及-0.588(表5)。

表5 宮頸鱗癌不同分化程度與DKI定量參數的相關性分析結果

討 論

本研究中rMK值及rMD值是由宮頸癌患者的腫瘤MK或MD值除以宮頸癌患者的正常體部肌層組織的MK或MD值，而不是選用宮頸癌患者的腫瘤MK或MD值除以其他受試者正常宮頸組織的MK或MD值，是因為有研究證實宮頸癌組織與正常宮頸組織、正常子宮體部肌層的灌注及擴散存在很大差異，而正常宮頸組織與子宮體部肌層的灌注及擴散相似[11]。選取宮頸癌患者的子宮體部肌層主要是為了避免年齡、個人體質及其他環境因素帶來的個體差異，以及減少前期工作量。

新興的DKI技術是以非高斯分布為基礎，較傳統的DWI能更準確地監測水分子在人體內的擴散運動受限情況，真實地反映人體組織結構的復雜性，為臨床提供更有效的信息[12]。宮頸鱗癌是宮頸惡性腫瘤中最常見的類型，其次為宮頸腺癌，腺鱗癌最少。本研究發現宮頸鱗癌的MK及rMK值高于宮頸腺癌，而MD、rMD值與之相反，且差異均具有統計學意義，這與閆坤等[13]的研究結果一致。早期有研究證實DWI在鑒別宮頸癌病理類型中有一定價值[14，15]。筆者分析出現以上結果的主要原因包括：①鱗癌細胞排列密集，細胞密度較腺癌明顯增高，導致細胞外空隙較小，水分子擴散受限較為嚴重[16]。并且細胞密集程度越高伴隨著細胞復雜性的升高，細胞器增多，進一步限制水分子擴散[17];②腺癌內存在腺樣管結構，存在腺體分泌及導管引流等運動對水分子擴散產生影響;③有研究報道宮頸腺癌的微血管密度要比宮頸鱗癌密集，血管通透性也要高于鱗癌[18]，這也會直接影響水分子的擴散運動。

本研究結果顯示高/中分化宮頸鱗癌組的MK值及rMK值低于中-低/低分化組，而高/中分化組的MD值及rMD值高于中-低/低分化組，并且差異均有統計學意義(P值均<0.05)；MK及rMK值與宮頸鱗癌分化程度呈正相關，MD及rMD值與宮頸鱗癌分化程度呈負相關。這與很多研究的結果相似：Yamada等[19]研究DKI與子宮內膜癌病理特征的關系，發現高級別子宮內膜癌的K值明顯高于低級別子宮內膜癌，D值與之相反；Sun等[20]研究證實了高級別乳腺癌較低級別乳腺癌有更高的MK值及更低的MD值，MK值與浸潤性乳腺癌的組織學分級呈正相關，MD值與浸潤性乳腺癌的組織學分級呈負相關。低分化宮頸鱗癌之所以具有較高的MK及rMK值，較低的MD及rMD值，可能與以下因素有關：①低分化宮頸鱗癌的腫瘤細胞過度增殖，細胞密度大，細胞間空隙縮小，水分子擴散受限嚴重[21]；②低分化宮頸鱗癌細胞密集，其內微血管受壓，血流減慢，微循環灌注減少，影響水分子擴散速率；③分化程度越低的宮頸鱗癌細胞異型性越大，細胞內的核漿比也會升高，隨之而來的是細胞內細胞器增多，細胞內水分子擴散受限嚴重；④低分化宮頸鱗癌細胞密集，異型性大，細胞器增多，膜性結構增多，膜性結構在一定程度上限制水分子的擴散運動；⑤低分化宮頸鱗癌的組織結構復雜，內部存在出血、壞死、囊變等，影響水分子運動的因素較分化程度高的宮頸鱗癌多。

本研究結果顯示DKI在宮頸癌病理類型鑒別及宮頸鱗癌的分化程度評估中具有一定價值。本研究存在以下局限性：樣本量較小；宮頸癌病理類型單一，宮頸腺癌僅有10例，并且這10例宮頸腺癌大部分為低分化與中-低分化，所以未對宮頸腺癌的病理分化程度與DKI相關參數之間的關系進行研究；本研究中高分化宮頸鱗癌及中-低分化宮頸鱗癌病例數太少，未能對宮頸鱗癌分化程度與DKI相關參數之間的關系進行細化研究。本研究中ROI均選擇了腫瘤的中心部位，剔除了肉眼可見的出血、囊變、壞死等部位，未能進行整個腫瘤的測量，對于異質性較大的腫瘤所測得的參數值可能存在一定偏差。DKI在評估宮頸癌病理類型及分化程度中的價值仍需進一步細化研究。