醒腦靜注射液聯合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療老年腦卒中并發意識障礙的療效及機制研究

曾志，何亮，楊雪梅

（重慶市涪陵中心醫院 神經內科，重慶408099）

近年來，我國缺血性卒中發病率呈明顯增加的趨勢[1]。故研究缺血性卒中，特別是嚴重缺血性卒中的治療具有重要的科學和社會價值。由于老年人腦血液循環出現障礙，腦組織缺血、缺氧，加之合并諸多基礎疾病、神經系統功能紊亂，故腦卒中后常伴有精神錯亂、昏迷、嗜睡及煩躁不安等意識障礙，不僅增加治療難度，甚至會危及患者生命[2-3]。目前，臨床針對該類患者的治療以糾正意識障礙癥狀為主，常在調脂、抗血小板聚集等常規治療基礎上加用納洛酮等藥物，雖可重新開通閉塞血管、恢復腦部血液供應，但療效有限[4-5]。醒腦靜屬于中藥制劑，可清熱解毒、醒腦開竅、涼血行氣，利于增加腦血流量，降低細胞凋亡及壞死；曲克蘆丁腦蛋白水解物為新型復方制劑，可修復受損神經元，改善腦內能量代謝，抑制血小板聚集[6-7]。兩藥用于腦卒中并發意識障礙中均可促進患者神經功能恢復，但臨床上關于兩者聯合用藥的療效及作用機制研究較少。基于此，本研究針對52 例老年腦卒中并發意識障礙患者實施醒腦靜注射液聯合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療，并觀察患者神經功能、炎癥反應等變化，旨在為臨床治療提供更優的方案選擇。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月—2019年10月于重慶市涪陵中心醫院就診的104 例老年腦卒中并發意識障礙患者，按照數字隨機對照原則以1∶1 分為對照組和聯合組，每組52 例。對照組男性33 例，女性19 例；年齡61～86 歲，平均（68.53±4.55）歲；病程1～24 h，平均（11.67±3.97）h；平均體溫（38.98±0.46）℃；平均格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分（6.25±1.09）分；合并癥：糖尿病10例，高血壓11例，高脂血癥9例。聯合組男性35 例，女性17 例；年齡62～88 歲，平均（69.95±5.14）歲；病程2～24 h，平均（11.85±3.56）h；平均體溫（38.86±0.53）℃；平均GCS 評分（6.56±1.14）分；合并癥：糖尿病12 例，高血壓12 例，高脂血癥10 例。納入標準：①年齡＞60 歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[8]中腦卒中診斷標準并經頭顱影像學檢查確診；③存在意識障礙，GCS 評分4～10 分；④患者家屬知悉本研究內容并自愿簽署知情書。排除標準：①既往有短暫性腦缺血發作、頭部腫瘤、頭部外傷及癲癇病史；②伴有血液系統疾病、肝或腎功能不全；③處于癲癇發作狀態、精神疾患；④因其他原因所致意識障礙；⑤對本研究用藥過敏。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

患者入院后均接受常規治療，如營養神經、維持電解質及酸堿平衡、降低顱內壓、物理降溫、擴容及吸氧等。在此基礎上，對照組加用醒腦靜注射液治療，即靜脈滴注20 ml 醒腦靜注射液+250 ml 濃度為0.9%氯化鈉注射液，1 次/d。聯合組實施靜注射液（給藥方式、劑量等均與對照組一致）+曲克蘆丁腦蛋白水解物治療，靜脈滴注10 ml 曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液+250 ml 濃度為0.9%氯化鈉注射液，1 次/d。兩組患者連續治療7 d 為1 個療程，共2 個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價治療2 個療程后患者思維邏輯、語言表達恢復至正常，GCS 評分提升≥4 分視為顯效；2 個療程后昏迷癥狀有所好轉，GCS 評分提升2～3 分視為有效；2 個療程后昏迷癥狀無改善或加重，GCS 評分提升＜2 分或死亡視為無效，總有效率=顯效率+有效率。其中GCS 評分涉及肢體運動、語言反應、睜眼反應3 方面，總分15 分，分值高則昏迷程度低、意識狀態恢復好[9]。

1.3.2 實驗室指標采集患者治療前、治療2 個療程后5 ml 空腹靜脈血，置入EDTA-K2 抗凝真空采血管中，以3 500 r/min 離心15 min，分離血漿，置于-80℃超低溫中保存待測。使用日本Sysmex 株式會社的XE-2100 全自動血細胞分析儀檢測白細胞計數、中性粒細胞計數。通過酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-6（Interleukin 6, IL-6）、白細胞介素-8（Interleukin 8, IL-8）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、神經生長因子（nerve growth factor, NGF）、腦源性神經細胞營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF） 含量，試劑盒購于美國R&D Systems 有限公司。通過硫代巴比妥酸比色法檢測丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量，放射免疫分析法對超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）含量進行檢測，試劑盒均購自天津索羅門生物科技有限公司。以上所有操作均遵循無菌原則且按照說明書執行。

1.3.3 用藥安全性治療期間觀察患者是否出現寒戰、胃腸道反應、頭脹/頭暈、過敏性皮疹等不適癥狀。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

兩組患者總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=4.727，P=0.030），聯合組高于對照組。見表1。

表1 兩組患者療效比較 [n=52，例（%）]

2.2 兩組患者治療后體溫、白細胞計數、中性粒細胞計數比較

兩組患者治療后體溫、白細胞計數、中性粒細胞計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后體溫、白細胞計數、中性粒細胞計數比較 （n=52，±s）

表2 兩組患者治療后體溫、白細胞計數、中性粒細胞計數比較 （n=52，±s）

組別體溫/℃白細胞計數/（×109/L）中性粒細胞計數/（×109/L）對照組聯合組t 值P 值37.02±0.21 36.98±0.32 0.754 0.453 7.52±0.65 7.49±0.61 0.243 0.808 5.12±0.32 5.03±0.29 1.503 0.136

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子及脂質過氧產物水平差值比較

兩組患者治療前后血清IL-6、IL-8、MDA 及SOD 水平差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），聯合組高于對照組。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及脂質過氧產物水平差值比較 （n=52，±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及脂質過氧產物水平差值比較 （n=52，±s）

組別IL-6/（pg/ml）IL-8/（ng/ml）MDA/（mmol/L）SOD/（mu/ml）對照組聯合組t 值P 值4.89±0.85 8.37±2.19 10.682 0.000 0.18±0.07 0.36±0.11 9.955 0.000 3.33±0.59 4.57±0.86 8.574 0.000 28.11±7.16 37.33±9.12 5.734 0.000

2.4 兩組患者治療前后血清神經細胞因子水平差值比較

兩組患者治療前后血清NSE、NGF、BDNF 水平差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），聯合組高于對照組。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清神經細胞因子差值水平比較（n=52，±s）

表4 兩組患者治療前后血清神經細胞因子差值水平比較（n=52，±s）

組別NSE/（μg/L）NGF/（ng/L）BDNF/（μg/L）對照組聯合組t 值P 值3.48±0.76 6.00±1.54 10.582 0.000 3.93±0.88 4.99±1.16 5.250 0.000 4.55±1.07 7.54±2.37 8.292 0.000

2.5 兩組患者不良反應發生率比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.443，P=0.741）。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生率比較 [n=52，例（%）]

3 討論

腦卒中發生后，機體在應激狀態下，可促使內阿片-內啡肽大量釋放，導致血液及腦脊液中β-內啡肽含量驟然上升，進而參與并介導一系列繼發性神經功能受損[10-12]。老年患者腦卒中后因顱內壓增高、腦細胞受損常伴有失語、偏癱及意識障礙等并發癥，嚴重危及其生命健康。祖國傳統醫學將腦卒中意識障礙歸屬于“昏憒”、“昏蒙”等范疇，主要因風、火、瘀、熱、痰等侵入機體，導致五臟六腑紊亂、神機失用、機體清竅受阻、痰濁蒙竅，進而出現意識障礙、發熱等[13]。

醒腦靜注射液屬于中藥制劑，其主要成分包括郁金、天然麝香、冰片、梔子，輔料為氯化鈉、聚山梨酯80，其中郁金可化痰開竅、活血行氣，麝香可回神心腦、開經絡，冰片利于開竅醒神、散郁火，梔子入三經、散瘀涼血、清熱解毒，諸藥合用共奏涼血解毒、清熱、醒腦開竅之效[14-15]。現代藥理研究表明，郁金、梔子可發揮降顱內壓、減輕腦水腫及利尿、鎮痛消炎功效；小劑量麝香可興奮中樞神經，恢復大腦功能，進而保護腦細胞并改善腦循環，而大劑量對中樞神經系統有明顯抑制功效[16-17]。本研究結果顯示，聯合組總有效率較對照組高，且治療前后IL-6、IL-8、MDA、NSE、NGF、BDNF、SOD 差值水平較對照組高，由此可見老年腦卒中并發意識障礙患者接受醒腦靜注射液聯合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療的效果明顯，可促使意識恢復，減輕炎癥反應，增強清除自由基能力。分析其原因在于醒腦靜可興奮中樞神經及大腦皮質，促進動脈分壓提升及顱內壓降低，增強細胞攜氧能力，提高腦細胞活力及腦細胞營養，進而挽救缺血半暗帶，降低神經細胞的受損程度，加快意識恢復，保護神經細胞[18-19]。此外，該藥對于神經系統還可發揮與阿片受體拮抗劑相似的功效，促進血漿β-內啡肽含量降低，低血腦屏障通透性，進而避免因腦卒中損傷而抑制中樞神經系統，對抗氧自由基，促進大腦功能恢復[20]。曲克蘆丁腦蛋白水解物的組成包括豬腦蛋白水解液、曲克蘆丁，前者含有諸多氨基酸及活性肽等物質，可促進腦細胞抗缺氧、缺血功能提升，有利于提高神經細胞損傷的修復能力、改善微循環，誘導神經元分化，調節腦細胞缺氧狀態；同時其還可通過降低血管壁通透性，而達到改善血液循環及降低血液黏度的作用。此外，其還具有改善腦神經遞質、激活酶活性等功效，可促使神經細胞免受缺血、神經毒素的損害[21-22]。曲克蘆丁屬于水溶性黃酮類化合物，可抑制血小板聚集，降低血管受損程度，預防因血管通透性增高所造成的腦水腫發生；此外，其還可逆性結合血小板細胞膜上的腺苷載體蛋白，疏通血管，抑制血栓形成[23-24]。因此，在神經、血管系統方面，曲克蘆丁腦蛋白水解物均可產生與鈣拮抗劑相似的作用，從而擴張血管；而且該藥在充分發揮穩定細胞膜作用同時，還可對腦血管細胞膜的離子通道進行調節，促使營養因子及神經肽經血-腦屏障而達到治療的目的[25-26]。從用藥安全角度而言，聯合組僅出現6 例不良反應，且以胃腸道反應為主，與對照組相比未見明顯差異，表明在醒腦靜注射液治療基礎上加用曲克蘆丁腦蛋白水解物治療，并未增加不良反應，用藥安全性較高。

綜上所述，給予老年腦卒中并發意識障礙患者醒腦靜注射液聯合曲克蘆丁腦蛋白水解物治療的療效明顯，可促進意識狀態改善，且未明顯增加不良反應，其機制可能與聯合用藥提高神經功能、減輕炎癥反應及增強清除自由基能力相關。