中性粒細胞與淋巴細胞比值、淋巴細胞與單核細胞比值、血小板與淋巴細胞比值對食管鱗癌患者預后的預測價值

段義龍，郭長青，曹新廣，劉虹彥，王文佳

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

食管鱗癌是上消化道的上皮源性惡性腫瘤之一，占我國食管癌組織分型的90%[1]。有關我國惡性腫瘤流行病學調查顯示，食管癌的發(fā)病率位居第六，死亡率位居第四[2]。治療食管癌的主要手段為根治性食管癌切除術和徹底的淋巴結清掃，但即使行治療性切除，多數(shù)患者的總生存期并未延長。全身炎癥反應與腫瘤的進展有關，宿主對腫瘤的炎癥反應會導致腫瘤的增殖和轉移[3-4]。作為反映炎癥的血清學標志物，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)與陰莖癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、結腸癌等多種惡性腫瘤的預后有關[5-8]。然而，只有少數(shù)文獻報道炎癥標志物與食管鱗癌患者預后的關系[9]。本研究探討NLR、LMR、PLR對食管鱗癌患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2014年1月至2015年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的290例食管鱗癌患者。納入標準：(1)經(jīng)組織學證實的食管鱗癌；(2)術前7 d內(nèi)行血常規(guī)檢查；(3)隨訪資料完整。排除標準：(1)術前已行新輔助治療；(2)術前證實有感染；(3)合并其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病；(4)確診前使用過促白細胞生成藥物。根據(jù)UICC/AJCC第八版食管癌分期系統(tǒng)對淋巴結轉移個數(shù)、腫瘤浸潤深度、腫瘤分化程度進行分級。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對食管腫瘤的分類進行組織學分型。290例患者年齡35～86歲，中位年齡62歲，其他一般資料見表1。N3期患者僅有5例，故將N2期與N3期合并為1個變量。

表1 患者的一般資料(n，%)

1.2 研究內(nèi)容基于患者的生存狀態(tài)和生存時間，使用X-tile軟件分別得到NLR、LMR、PLR的最佳截斷值為2.25、2.88、143.85。以不同指標的最佳截斷值為標準，分別將患者分為低NLR組(NLR≤2.25，174例)和高NLR組(NLR>2.25，116例)，低LMR組(LMR≤2.88，74例)和高LMR組(LMR>2.88，216例)，低PLR組(PLR≤143.85，213例)和高PLR組(PLR>143.85，77例)。

1.3 隨訪以末次病程記錄為依據(jù)或者進行電話回訪，隨訪至2020年6月30日，中位隨訪時間為68.3個月。記錄手術當日至患者死亡或隨訪截止日期為總生存期，中位生存期為40個月(范圍為4～78個月)。

1.4 統(tǒng)計學方法采用X-tile軟件尋找NLR、LMR、PLR的最佳截斷值。采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。利用Reverse Kaplan-Meier法計算中位隨訪時間；借助Kaplan-Meier法對PLR、LMR、NLR不同組繪制生存曲線，使用log-rank檢驗進行驗證；使用Cox回歸分析臨床指標對食管鱗癌的預后價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 NLR、LMR、PLR與食管鱗癌患者預后的關系低NLR組5 a生存率(44.3%)較高NLR組(14.7%)高(P<0.05)，見圖1；低LMR組5 a生存率(12.2%)較高LMR組(39.4%)低(P<0.05)，見圖2；低PLR組5 a生存率(36.6%)較高PLR組(20.8%)高(P<0.05)，見圖3。

圖1 低NLR組和高NLR組生存曲線比較

圖2 低LMR組和高LMR組生存曲線比較

圖3 低PLR組和高PLR組生存曲線比較

2.2 食管鱗癌預后的影響因素以60歲為分界點對年齡進行分類處理，年齡≤60歲122例(42.1%)，年齡>60歲168例(57.9%)。將年齡、表1中指標及NLR、LMR、PLR直接納入Cox回歸分析，結果顯示，性別、吸煙史、腫瘤長度、術后輔助治療、PLR、腫瘤位置、腫瘤分化程度不是影響患者預后的獨立因素(P>0.05)，年齡、NLR、LMR、T分期、N分期是影響患者預后的獨立因素(P<0.05)。年齡>60歲、NLR>2.25、LMR≤2.88、T分期高和N分期高，提示患者預后較差。見表2。

表2 食管鱗癌患者預后的影響因素

3 討論

盡管目前針對食管癌的外科技術和圍手術期處理措施有了很大的進步，但該病復發(fā)率仍較高，生存率仍然很低[10]。早期識別高危患者并選擇最佳的治療方案至關重要。NLR、LMR和PLR是容易被獲得的炎癥標志物，在多種癌癥中被研究。

腫瘤細胞通過產(chǎn)生趨化因子(如CXCL1)、細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、γ干擾素)和黏附蛋白，將中性粒細胞招募到腫瘤微環(huán)境中。腫瘤相關中性粒細胞(tumor-associated neutrophils，TANs)通過分泌彈性蛋白酶促進腫瘤細胞的增殖。TANs可釋放基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)(如MMP-9)、乳鐵蛋白、組織蛋白酶G等，發(fā)揮促腫瘤作用[11]。N2型TANs還可通過增強MMP-9表達使細胞外基質的血管內(nèi)皮生長因子釋放增加，進一步促進腫瘤血管增生。腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAMs)為來源于單核細胞的巨噬細胞，存在于腫瘤微環(huán)境中。TAMs通過合成白細胞介素-6、白細胞介素-17、白細胞介素-23等細胞因子促進腫瘤的血管生成和轉移，抑制細胞毒性T細胞反應[12]。淋巴細胞可以清除殘留的腫瘤細胞和微轉移灶[13]。血小板的激活與血管內(nèi)皮生長因子水平相關，其水平上調可誘導血管生成，改變微血管通透性，促進腫瘤生長和遠處轉移[10]。炎癥細胞數(shù)目的變化導致NLR相對升高，LMR相對降低，這會促進腫瘤的生長和轉移。

本研究驗證了NLR、LMR是影響患者總生存期的獨立因素。低NLR患者的總生存期較長，高NLR組死亡風險是低NLR組的2.382倍；高LMR患者的總生存期較長，高LMR組死亡風險是低LMR組的0.609倍。多因素分析顯示，NLR、LMR、年齡、T分期和N分期是食管鱗癌預后的獨立危險因素。由表2可知，患者死亡風險隨著腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移分級的增加而升高，低T分期、無淋巴結轉移與較長的生存期有關。既往研究表明，淋巴結轉移、腫瘤浸潤深度等可以預測食管鱗癌患者的預后[14-15]，本研究結果與之相符。陳萬青等[16]對2013年中國惡性腫瘤登記數(shù)據(jù)分析顯示，年齡≥60歲的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)占所有調查人群的58.96%和71.80%。本研究發(fā)現(xiàn)，高年齡段食管鱗癌患者死亡風險是低年齡段的1.448倍。針對老年人群，應加強食管鱗癌的防治工作。本研究發(fā)現(xiàn)，PLR與食管鱗癌的預后無關。然而，Sun等[9]研究發(fā)現(xiàn)高NLR、高PLR和低LMR與食管鱗癌的整體生存率和無事件生存率有關。需要進行多中心的前瞻性研究以便更準確地證實上述結果。

年齡、NLR、LMR、T分期、N分期為預測食管鱗癌患者預后的指標。年齡>60歲、NLR>2.25、LMR≤2.88、T分期高和N分期高，提示患者預后較差。早期識別預后不良患者，制定個體化治療方案，對降低食管鱗癌死亡率和延長患者總生存期非常重要。