替加環素聯合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌所致醫院獲得性肺炎患者的效果

楊建輝，孟園園

(河南省人民醫院 a.藥學部;b.感染性疾病科，河南 鄭州 450000)

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter Baumannii，AB)是醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)的主要病原菌之一，嚴重威脅患者健康[1]。近年來，隨著免疫抑制劑及廣譜抗菌藥物的廣泛使用，AB耐藥問題日趨嚴重，尤其是碳青霉烯類耐藥AB(carbapenem-resistant AB，CRAB)逐漸增加，CRAB所致HAP的臨床治療極為棘手。由于AB耐藥形勢嚴峻，聯合用藥已逐漸成為主要治療方式。替加環素、注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉均為治療多重耐藥AB常用的敏感藥物[2]。本研究探討替加環素聯合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年12月至2020年3月河南省人民醫院收治的84例CRAB所致HAP患者。按隨機數表法將患者分為對照組(42例)和觀察組(42例)。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。患者及家屬簽署知情同意書。對照組：女19例，男23例；年齡50～84歲，平均(69.38±6.51)歲；病程4～18 d，平均(8.96±2.03)d；體質量指數(body mass index，BMI)18～28 kg·m-2，平均(22.27±1.85)kg·m-2。觀察組：女17例，男25例；年齡47～86歲，平均(70.05±7.13)歲；病程4～21 d，平均(9.26±2.29)d；BMI 18～28 kg·m-2，平均(22.50±2.06)kg·m-2。兩組性別、年齡、病程、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準(1)納入標準：①符合CRAB感染及HAP診斷標準[3-4]；②肺部影像學可見滲出、實變、空洞等改變；③治療依從性良好。(2)排除標準：①合并其他致病菌感染；②近期接受免疫治療或糖皮質激素治療；③粒細胞缺乏病史；④藥敏試驗提示多重耐藥AB呼吸道定植；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥凝血功能異常；⑦對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 給予患者止咳、化痰等常規治療。將注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉(遼寧藥聯制藥有限公司，國藥準字H20056874)溶于生理鹽水中靜脈滴注，每次3 g，每日2次。治療2周。

1.3.2觀察組 于與對照組相同治療的基礎上加用替加環素(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20123394)，初始劑量為每次100 mg，維持劑量為每次50 mg，每12 h靜脈滴注1次，滴注時間30～60 min。治療2周。

1.4 觀察指標

1.4.1細菌清除率 治療后病灶部位無原病原體及新生病原體為清除；治療后病灶部位有原病原體為未清除；治療后病灶部位無原病原體，有新生病原體為替換；治療后病灶部位無原病原體，有新生病原體，且伴感染癥狀為再感染。

1.4.2病情嚴重程度 分別于治療前后采用急性生理與慢性健康評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、臨床肺部感染評分(clinical pulmonary infection score，CPIS)評估患者的病情，評分越高，病情越嚴重。

1.4.3炎癥因子 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心5 min，轉速為3 000 r·min-1，離心半徑5 cm，取血清，以酶聯免疫吸附法檢測C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)水平，以雙抗夾心免疫化學發光法檢測降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平，試劑盒購自英國Abcam公司。

1.4.4凝血功能 分別于治療前后檢測凝血功能，包括凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)，采用ACLTOP 300CTS全自動型血凝檢測分析儀檢測。

1.4.5療效 參照《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[5]評估療效：癥狀與體征完全消失，實驗室檢查結果正常為顯效；癥狀與體征基本消失，實驗室檢查結果基本正常為有效；未達到上述標準為無效。將顯效、有效計入總有效。

2 結果

2.1 細菌清除率對照組清除24例，未清除8例，替換5例，再感染5例；觀察組清除34例，未清除4例，替換2例，再感染2例。觀察組細菌清除率[80.95%(34/42)]較對照組[57.14%(24/42)]高(χ2=5.570，P=0.018)。

2.2 APACHE Ⅱ、CPIS治療前，兩組APACHE Ⅱ、CPIS比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組APACHE Ⅱ、CPIS低于治療前，觀察組APACHE Ⅱ、CPIS低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后APACHE Ⅱ、CPIS比較分)

2.3 炎癥因子治療前，兩組血清CRP、PCT、LTB4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CRP、PCT、LTB4水平低于治療前，觀察組血清CRP、PCT、LTB4水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4 凝血功能治療前，兩組血清PT、APTT、Fib水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組PT、APTT長于治療前，觀察組PT、APTT長于對照組(P<0.05)；治療后，兩組Fib水平低于治療前，觀察組Fib水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能比較

2.5 療效治療后，對照組顯效14例，有效17例，無效11例；治療后，觀察組顯效19例，有效20例，無效3例。觀察組治療總有效率[92.86%(39/42)]較對照組[73.81%(31/42)]高(χ2=5.486，P=0.019)。

3 討論

AB屬于條件致病菌，AB感染居醫院獲得性感染的第4位[6]。近年來，隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑的廣泛應用及侵入性操作的增加，多重耐藥AB感染率呈現逐年升高的趨勢。碳青霉烯類抗生素是既往治療AB感染的首選藥物，但隨著廣泛應用，CRAB逐漸增多。

目前，臨床治療AB有效的藥物主要有三代與四代頭孢菌素、β-內酰胺類、氨基糖苷類、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑等藥物。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉屬于復合制劑。頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，舒巴坦為廣譜酶抑制劑，可強力抑制AB所產生的β-內酰胺酶，二者復合應用可對AB產生協同抗菌的作用[7]。目前臨床將頭孢哌酮舒巴坦作為治療多重耐藥AB肺炎的首選藥物。替加環素屬于甘氨酰環素類藥物，主要穿過AB外膜進入細胞質內，結合核糖體中亞硫酸基，阻斷肽鏈延長，抑制細菌蛋白質合成，發揮抑制效果[8]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率、細菌清除率高于對照組，治療后觀察組APACHE Ⅱ、CPIS低于對照組。這表明替加環素聯合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP患者，可提高病原菌清除率，療效顯著。CRP、PCT、LTB4均在炎癥反應過程中發揮重要作用，與肺部感染的發生、發展密切相關[9]。因此，檢測上述指標有利于評估抗菌藥物的效果及對預后的影響。在本研究中，觀察組治療后血清CRP、PCT、LTB4水平低于對照組。這表明替加環素聯合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉能夠降低CRAB所致HAP患者的血清炎癥因子水平。

凝血功能障礙是替加環素與注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉的主要不良反應之一。本研究結果顯示，兩組治療后PT、APTT長于治療前，Fib水平低于治療前。這提示替加環素與注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉均可誘發凝血功能障礙。注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉引起凝血功能異常的機制主要為：頭孢哌酮結構中具有N-甲基硫代四唑基團，其代謝會消耗維生素K，且主要經膽道排泄，可能引起腸道菌群失調，影響維生素K的合成，進而影響維生素K相關凝血因子的合成[10]。替加環素主要以藥物原型的形式經膽道排出，抑制腸道正常菌群；替加環素與四環素具有相似的分子結構，可能結合肝細胞核糖體某些位點，干擾Fib合成[11]。本研究中，觀察組治療后PT、APTT長于對照組，Fib水平低于對照組。這提示替加環素聯合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉可加重凝血功能障礙。因此，治療期間需嚴密監測凝血功能。

綜上可知，替加環素聯合注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP患者，可提高病原菌清除率，降低血清炎癥因子水平，但會誘發并加重凝血功能障礙。