阿米卡星聯(lián)合莫西沙星對(duì)耐多藥肺結(jié)核的療效

高燕，王業(yè)建，葛路路

(鄭州市第六人民醫(yī)院 結(jié)核病合并癥科，河南 鄭州 450000)

耐多藥肺結(jié)核是指肺結(jié)核患者體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)對(duì)利福平和異煙肼產(chǎn)生耐藥性，具有癥狀加重、痰菌持續(xù)呈陽(yáng)性等特點(diǎn)[1-2]。調(diào)查顯示，全球感染耐藥結(jié)核菌的患者多達(dá)5 000萬(wàn)，發(fā)展為多耐藥的患者占2/3，每年耐多藥新發(fā)病例占肺結(jié)核的5%，我國(guó)每年有10萬(wàn)人新發(fā)耐多藥肺結(jié)核，位居全球第二[3-4]。耐多藥肺結(jié)核中結(jié)核分枝桿菌已經(jīng)對(duì)利福平、異煙肼等多種常用的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，故耐多藥肺結(jié)核的治療難度大，治療時(shí)間長(zhǎng)，患者需要長(zhǎng)期用藥，肝功能也在一定程度上受損。氟喹諾酮類及水溶性氨基糖苷類抗結(jié)核藥物的療效較好。本研究觀察阿米卡星和莫西沙星聯(lián)合化療方案治療耐多藥肺結(jié)核患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月至2018年2月鄭州市第六人民醫(yī)院收治的150例耐多藥肺結(jié)核患者。本研究經(jīng)鄭州市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者和家屬簽署知情同意書(shū)。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各75例。對(duì)照組：男40例，女35例；年齡21～63歲，平均(35.89±5.41)歲；病程2～10 a，平均(3.73±1.11)a；耐3種藥以上13例，耐3種藥40例，耐2種藥22例；雙側(cè)肺結(jié)核12例，右側(cè)肺結(jié)核25例，左側(cè)肺結(jié)核38例。觀察組：男41例，女34例；年齡20～65歲，平均(36.68±4.41)歲；病程2～9 a，平均(3.56±1.03)a；耐3種藥以上12例，耐3種藥42例，耐2種藥21例；雙側(cè)肺結(jié)核11例，右側(cè)肺結(jié)核23例，左側(cè)肺結(jié)核41例。兩組性別、年齡、病程、耐藥性、病灶分布情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床治療指南(結(jié)核病分冊(cè))》[5]中有關(guān)耐多藥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肺部發(fā)生病變；③對(duì)本次所選化療藥物敏感；④存在毀損肺、結(jié)核空洞等。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有肝、心、腎器質(zhì)性病變；②伴有惡性腫瘤、艾滋病、自身免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病；③哺乳期或妊娠期婦女；④年齡<18歲。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組 給予對(duì)照組患者標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，具體如下。強(qiáng)化期6個(gè)月，藥物組成：丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、對(duì)氨基水楊酸、卷曲霉素。鞏固期18個(gè)月：對(duì)氨基水楊酸、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺，每周用藥6次。丙硫異煙胺腸溶片(遼寧康博士制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19983213)，每次250 mg，每日2次；對(duì)氨基水楊酸鈉片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23022478)，每次2 g，每日4次；吡嗪酰胺片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020800)，每次1.5 g，每日1次；左氧氟沙星片[第一三共制藥(北京)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000655]，每次0.5 g，每日1次；注射用卷曲霉素(上海撫生生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H0209043)，使用氯化鈉注射液溶解后，肌內(nèi)注射，每次0.75 g，每日1次，4個(gè)月后改為每周2次。

1.3.2觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，將左氧氟沙星和卷曲霉素替換為阿米卡星和莫西沙星進(jìn)行治療。硫酸阿米卡星注射液(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50021103)，每12 h肌內(nèi)注射0.2 g。鹽酸莫西沙星片(北京福元醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183096)，每次0.4 g，每日1次。其余治療措施同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1痰菌轉(zhuǎn)陰情況 分別在治療2、6、12、18、24個(gè)月的月末采集患者3個(gè)肺泡灌洗液標(biāo)本，1個(gè)用于抗酸桿菌培養(yǎng)，2個(gè)用于結(jié)核菌培養(yǎng)，記錄轉(zhuǎn)陰例數(shù)。

1.4.2肝功能 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血(清晨)5 mL，離心直徑為100 cm，轉(zhuǎn)速為3 500 r·min-1，離心時(shí)間為15 min，收集上清液，采用全自動(dòng)生化儀(北京普朗新技術(shù)有限公司，PUZS 300A/X)檢測(cè)患者總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平。正常參考值：T-Bil(3.4～17.1 μmol·L-1)、AST(0～40 U·L-1)、ALT(0～40 U·L-1)。

1.4.3病灶吸收情況 采用胸部X線檢查病變范圍，以所有病灶相加除以整個(gè)肺視野，為病變占比。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療后病變較治療前吸收50%以上為顯著吸收；治療后病變較治療前吸收33%～50%為吸收；治療后病變較治療前吸收不足33%為無(wú)改變；治療后病變播散或擴(kuò)大為惡化。X線病灶吸收率為顯著吸收率與吸收率之和。

1.4.4空洞變化情況 采用胸部X線檢查患者空洞改善情況。瘢痕愈合和阻塞愈合或者消失為閉合；治療后X線顯示空洞平均直徑較治療前縮小大于50%，為縮小，反之為無(wú)改變。空洞改善率為閉合率與縮小率之和。

2 結(jié)果

2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰情況治療3、6個(gè)月，兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12、18、24個(gè)月，觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療過(guò)程中痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較[n(%)]

2.2 肝功能治療前，兩組T-Bil、AST、ALT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組T-Bil、AST、ALT水平升高，觀察組T-Bil、AST、ALT水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肝功能比較

2.3 病灶吸收情況治療后，對(duì)照組病灶顯著吸收23例，吸收42例，無(wú)改變10例；觀察組病灶顯著吸收50例，吸收24例，無(wú)改變1例。觀察組X線病灶吸收率[98.67%(74/75)]較對(duì)照組[86.67%(65/75)]高(χ2=8.907，P=0.003)。

2.4 空洞變化情況治療后，對(duì)照組空洞閉合6例，空洞縮小59例，空洞無(wú)改變10例；觀察組空洞閉合17例，空洞縮小56例，空洞無(wú)改變2例。觀察組空洞改善率[97.33%(73/75)]較對(duì)照組[86.67%(65/75)]高(χ2=6.339，P=0.012)。

3 討論

耐多藥肺結(jié)核患者臨床表現(xiàn)為胸悶、乏力、咳嗽、消瘦、發(fā)熱等，目前缺乏能控制耐多藥結(jié)核分枝桿菌的藥物，治療困難，痰菌轉(zhuǎn)陰慢[6]。耐藥的原因?yàn)榛颊呷狈?duì)藥物的正確認(rèn)識(shí)，在癥狀減輕或短期治療后私自停藥，中斷治療療程，或中斷藥物后癥狀加重又開(kāi)始服藥，治療不連續(xù)，從而產(chǎn)生了耐藥性[7]。可能的耐藥機(jī)制為藥物作用下，結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生多形態(tài)的基因型改變，產(chǎn)生了適合在機(jī)體生存的耐藥性變異[8]。丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、對(duì)氨基水楊酸、卷曲霉素為治療耐多藥肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中的藥物。丙硫異煙胺對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的殺滅和抑制作用，吡嗪酰胺主要?dú)绶种U菌，左氧氟沙星為廣譜抗菌藥。對(duì)氨基水楊酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制葉酸的合成，從而抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)繁殖。卷曲霉素為多肽復(fù)合物，可抑制結(jié)核分枝桿菌。以上各種藥物聯(lián)合可減輕患者的癥狀。

莫西沙星為廣譜抗菌藥，屬于氟喹諾酮類抗生素，具有半衰期長(zhǎng)、不易產(chǎn)生革蘭陽(yáng)性菌耐藥、抗菌活性強(qiáng)、安全性高等特點(diǎn)[9]。莫西沙星能夠抑制結(jié)核分枝桿菌旋轉(zhuǎn)酶，阻礙其DNA復(fù)制過(guò)程，使結(jié)核分枝桿菌死亡和分解[10]。莫西沙星可透過(guò)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜殺死結(jié)核分枝桿菌。阿米卡星為氨基糖苷類抗菌藥，對(duì)敏感菌引起的感染的效果顯著，可促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收。阿米卡星可對(duì)細(xì)菌核糖體所在的30S亞單位產(chǎn)生抑制作用，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌難以繁殖[11]。莫東軍等[12]用莫西沙星聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥治療耐多藥肺結(jié)核患者，發(fā)現(xiàn)莫西沙星組患者痰轉(zhuǎn)陰率、療效、空洞縮小閉合率高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。王德志等[13]運(yùn)用莫西沙星聯(lián)合阿米卡星治療耐多藥肺結(jié)核患者后發(fā)現(xiàn)，治療組痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組。這表明采用阿米卡星和莫西沙星聯(lián)合化療方案治療耐多藥肺結(jié)核可提高痰菌轉(zhuǎn)陰率。觀察組治療后T-Bil、AST、ALT水平低于對(duì)照組，說(shuō)明阿米卡星和莫西沙星聯(lián)合化療方案對(duì)肝臟的影響較小。觀察組X線病灶吸收率和空洞改善率均高于對(duì)照組。這表明上述方案的效果較好，能夠提高病灶吸收率，改善空洞情況。

綜上所述，阿米卡星和莫西沙星聯(lián)合化療方案治療耐多藥肺結(jié)核患者，可提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率和空洞改善率，降低肝臟受損程度。