阿加曲班與低分子量肝素鈣分別聯合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓患者的效果比較

聶曉芳，武艷姣

(洛陽市第一人民醫院 急診科，河南 洛陽 471000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是臨床常見的心血管疾病之一，發病急驟，進展快，具有較高的致殘率與死亡率。ACI常伴發不同程度的腦水腫且血液處于高凝狀態，加之長期臥床、肢體制動易引發下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)。研究報道，ACI合并偏癱患者DVT發生率高達50%以上[1]。目前，溶栓是治療ACI的有效方法，但受經濟因素、治療時間窗的影響，多數患者錯失溶栓機會，抗凝治療成為首選方法。低分子量肝素鈣是臨床常用的預防血凝塊形成的藥物，主要用于治療深部靜脈血栓形成[2]。阿加曲班是一種新型凝血酶抑制劑，可直接抑制凝血酶，改善預后。與肝素鈣相比，能否提高臨床療效需進一步驗證。基于此，本研究探討阿加曲班與低分子量肝素鈣分別聯合氯吡格雷治療ACI合并下肢DVT患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年9月至2019年10月洛陽市第一人民醫院收治的96例ACI合并下肢DVT患者。將接受低分子量肝素鈣聯合氯吡格雷治療的48例患者納入肝素鈣組。將接受阿加曲班聯合氯吡格雷治療的48例患者納入阿加曲班組。肝素鈣組：男26例，女22例；年齡40～83歲，平均(59.65±8.54)歲；病程4～72 h，平均(30.22±8.85)h；合并高血壓 9例，高脂血癥4例，心血管疾病6例，糖尿病5例。阿加曲班組：男24例，女24例；年齡41～82歲，平均(61.23±9.11)歲；病程5～72 h，平均(32.11±9.11)h；合并高血壓10例，高脂血癥6例，心血管疾病5例，糖尿病4例。兩組性別、年齡、病程、合并癥類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選例標準(1)納入標準：①診斷為ACI，病程≤72 h，合并下肢DVT；②意識清醒，病情穩定。(2)排除標準：①短暫性腦缺血發作；②意識障礙；③進展性腦梗死；④其他急慢性嚴重疾病；⑤對阿加曲班、低分子量肝素鈣、氯吡格雷過敏；⑥中途轉變治療方案。

1.3 治療方法

1.3.1肝素鈣組 入院后患者接受常規對癥治療，包括腦保護、改善循環、擴容、降壓、降脂、降糖、脫水等。低分子量肝素鈣(天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字H20000706)聯合氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20000542)治療。皮下注射低分子量肝素鈣，每次5 000 U，每日1次，連用7 d。口服氯吡格雷，每次75 mg，每12 h口服1次，連續用藥14 d。

1.3.2阿加曲班組 給予患者阿加曲班(天津藥物研究院藥業有限責任公司，國藥準字H20050918)聯合氯吡格雷治療，第1、2天靜脈泵入阿加曲班120 mg·d-1，25 mL·h-1，48 h不間斷給藥，第3～7天靜脈泵入20 mg·d-1，25 mL·h-1，抗凝治療結束后口服氯吡格雷，每次75 mg，每日1次，連續用藥14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1臨床療效 根據癥狀、體征和美國國立衛生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評估療效。顯效，即癥狀和體征基本消失，NIHSS評分降低>90%；好轉，即癥狀和體征好轉，NIHSS評分降低45%～90%；進步，即癥狀和體征有所改善，NIHSS評分降低18%～44%；無效，即未達到上述標準。將顯效、好轉、進步計入總有效。

1.4.2血清學指標 分別于治療前后采集靜脈血3 mL，離心取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清和肽素、N末端腦鈉素原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平。

1.4.3凝血功能 分別于治療前后檢測患者的血小板計數、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.4.4不良反應 記錄治療期間不良反應，包括結膜充血、牙齦出血、呼吸困難、惡心。

2 結果

2.1 臨床療效阿加曲班組治療總有效率較肝素鈣組高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 血清和肽素、NT-proBNP水平治療前，兩組血清和肽素、NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清和肽素、NT-proBNP水平低于治療前，阿加曲班組血清和肽素、NT-proBNP水平低于肝素鈣組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清NT-proBNP、和肽素水平比較

2.3 血小板計數、APTT治療前，兩組血小板計數、APTT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血小板計數少于治療前，兩組APTT長于治療前(P<0.05)；治療后，阿加曲班組血小板計數少于肝素鈣組，阿加曲班組APTT長于肝素鈣組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血小板計數、APTT比較

2.4 不良反應肝素鈣組發生結膜充血2例，牙齦出血2例，惡心1例；阿加曲班組發生結膜充血2例，牙齦出血1例，呼吸困難1例，惡心2例。阿加曲班組不良反應發生率[12.50%(6/48)]與肝素鈣組[10.42%(5/48)]比較，差異無統計學意義(χ2=0.103，P=0.749)。

3 討論

ACI是血小板功能異常、動脈血管硬化、血流動力學改變、高凝狀態等多種因素所致的疾病，常伴發下肢DVT，增加治療難度[3]。目前，臨床主要采用抗血小板聚集藥物治療ACI，如氯吡格雷、阿司匹林等。針對ACI還需結合抗凝治療。低分子量肝素鈣是一種抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，與普通肝素鈉的藥理作用基本相似，主要用于預防血凝塊形成，防治深部靜脈血栓形成[4-5]。阿加曲班是一種小分子凝血酶抑制劑，可直接與凝血酶結合抗血小板聚集，抑制纖維蛋白形成，發揮促纖溶的作用；阿加曲班可進入血栓內部與血栓內纖維蛋白凝血酶相結合，達到溶解血栓的效果[6-7]。本研究結果顯示，阿加曲班組總有效率高于肝素鈣組。這表明與低分子量肝素鈣相比，阿加曲班與氯吡格雷聯合的療效更佳。NT-proBNP、和肽素是反映腦血管疾病情況的生物學指標。NT-proBNP為BNP裂解產物，在腦梗死患者體內呈高表達；和肽素是一種神經肽，腦組織受損時，其水平明顯升高，與腦血管疾病的病情程度密切相關[8]。本研究發現，治療后阿加曲班組血清NT-proBNP、和肽素水平低于肝素鈣組。這提示血清NT-proBNP、和肽素水平降低可能是阿加曲班聯合氯吡格雷治療ACI患者的藥理機制之一，但具體作用機制需要臨床進一步探討。ACI患者多處于臥床或昏迷狀態，血流動力學異常變化，導致DVT風險升高。阿加曲班作為小分子物質，具有高選擇性，可與凝血酶催化位點可逆性結合，進而發揮直接抑制凝血酶的作用。本研究發現，阿加曲班組血小板計數少于肝素鈣組，APTT長于肝素鈣組。這表明阿加曲班聯合氯吡格雷可有效降低ACI合并下肢DVT患者的血小板計數，改變血流動力學情況，降低DVT風險。

與低分子量肝素鈣相比，阿加曲班聯合氯吡格雷治療ACI合并下肢DVT患者的效果更好，有助于降低血清和肽素、NT-proBNP水平，改善血流動力學。