高海拔地區中青年男性肥胖相關繼發性性腺功能減退癥特點及影響因素

王淑瓊，宋 康，范曉霞，林麗君，范培云，姚勇利*，劉 芳，劉 燕

(1.青海大學高原醫學研究中心，青海 西寧 810001；2.青海省人民醫院，青海 西寧 810007；3.青海大學醫學院，青海 西寧 810001)

男性肥胖相關繼發性性腺功能減退癥(Male-obesity-associated secondary hypogonadism，MOSH)于2012年命名，已成為公共衛生問題[1]，MOSH的大規模流行病學研究顯示，其在男性肥胖者中患病率高達45.0%～57.5%[2-3]。臨床發現，高原低氧環境對睪丸激素具有一定影響[4]。低氧環境對MOSH的發生有無影響及特征如何未見報道。本研究就此開展相關研究，旨在了解高海拔低氧環境下MOSH的患病特點，探討高海拔低氧環境下患MOSH特點及影響因素。

1.對象與方法

1.1 對象

收集2016年1月至2020年9月于青海省人民醫院體檢的肥胖且檢測性激素指標的男性患者，年齡20～50歲，海拔1 800米到3 800米的世居少數民族和移居漢族男性病例。

排除影響本研究結果的一系列疾病，如：①有影響下丘腦-垂體-睪丸性腺軸功能的疾病者；②有服用影響性腺軸藥物史(如糖皮質激素、雄激素和雌激素)者；③有生殖系統畸形或先天性性腺疾病者；④有精神類疾病或服用影響睪丸激素水平的精神類藥物者；⑤有嚴重腦、肝臟、胰腺、腎臟等實質臟器疾病者；⑥患有急慢性感染者；⑦患有惡性腫瘤者；⑧患有其他內分泌疾病者……

本研究獲得青海省人民醫院倫理委員會認可。

1.2 方法

1.2.1 一般指標的測量

計算體重指數(BMI=體重/身高2)、測量腰圍(WC)。BMI分類參考文獻[5]。在預測男性性腺功能減退方面，WC意義優于BMI[6]，依據文獻[5]定義中心性肥胖。

1.2.2 生化指標的檢測

受試者隔夜禁食8～10 h后于清晨采集空腹靜脈血3～5 mL。采用己糖激酶法檢測血糖、酶法檢測血脂(使用貝克曼AU5800全自動生化分析儀)。

1.2.3 空腹胰島素、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]及性激素的檢測。

受試者隔夜禁食8～10 h后于清晨采集空腹靜脈血3～5 mL分離血清，采用電化學發光法檢測空腹胰島素和25(OH)D(使用用羅氏CobasE602電化學發光分析儀)。采用化學發光法檢測性激素[血清總睪酮(TT)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)]、甲狀腺激素[血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)](使用貝克曼DXI800化學發光免疫分析儀)。

用穩態模型評估-胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、睪酮分泌指數[TSI=TT(nmol/L)/LH(IU/L)]直接反映體內睪酮(T)合成分泌能力、間接反映游離睪酮(FT)水平[7]。

1.2.4 MOSH的篩選

肥胖和中心性肥胖的診斷標準[5]：24 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2者為超重，BMI≥28 kg/m2者為肥胖，我國成年男性中心性肥胖(腹脂儲存程度)的切值：WC≥85 cm[5，8]。男性性腺功能減退的血清學診斷依據《中華醫學會2009年男性遲發性性腺功能減退(late-onset hypogonadism，LOH)標準》，將TT≤331.412 ng/dL=11.5 nmol/L，TSI≤2.8 nmol/IU作為診斷切點[9]，同時依據Li[10]等的研究，性腺功能減退(TT≤331.412ng/dL)合并中心性肥胖(WC≥85cm)者診斷為MOSH。25(OH)D低于20 ng/mL者診斷為維生素D缺乏癥[11]。

1.2.5 統計學處理

2.結果

2.1 MOSH組和單純性肥胖組相關指標的比較

將所有肥胖對象(193例)分為兩組：MOSH組(95例，占49.22%)：TT≤331.412 ng/dL、TSI≤2.8 nmol/IU、WC≥85 cm；單純中心性肥胖組(98例，占50.78%)：TT>331.412 ng/dL、TSI>2.8 nmol/IU、WC≥85 cm。結果提示：MOSH組年齡低于單純中心性肥胖組。MOSH組TG高于單純中心性肥胖組；E2、25(OH)D低于單純中心性肥胖組；兩組甲狀腺激素水平比較未見差異。詳細數據見表1。

表1 MOSH組和單純性肥胖組相關指標

2.2 高海拔地區中青年MOSH患病的危險因素分析

將表1中有統計學意義的五個變量作為自變量，并最終納入logistic回歸方程，是否發生MOSH作為因變量，行二元logistic回歸分析發現：TG是高海拔地區中青年MOSH患病的危險因素；年齡和E2是高海拔地區中青年MOSH患病的保護性因素。詳細數據見表2。

表2 MOSH的二元logistic回歸分析表

3.討論

肥胖是男性繼發性性腺功能減退的最重要危險因素之一[2]。MOSH是男性繼發性性腺功能減退的一種特殊亞型，以肥胖和低T、性腺生殖功能障礙為特征，與肥胖互為因果[12]。Saboor-Aftab SA[1]認為，當男性滿足以下條件時可以診斷MOSH：BMI大于或等于30 kg/m2；臨床出現性腺功能減退的表現：性功能或精神功能受損、乳房發育、乳房疼痛、睡眠障礙、血糖異常、面色發紅、骨密度降低或原因不明的貧血，但須排除其他因素引起的性腺功能減退。不同地區、種族人群TT水平、肥胖類型和肥胖診斷界值存在差異，對MOSH的確切診斷缺乏一致性標準。因此，建立符合特定人群的、特異性的MOSH評價標準是必要的。多數研究顯示，TT水平低常與中心性肥胖有關[13]，在預測男性性腺功能減退方面WC要優于BMI[7]。而目前臨床使用最廣泛的AMS、ADAM、IIEF-5問卷調查表敏感性高、特異性低[14]。因此，依據以上背景及《中華醫學會2009年男性LOH診斷標準》[9]，并依據Li[10]等的研究結果，性腺功能低下(TT≤331.412ng/dL)合并中心性肥胖(WC≥85cm)考慮診斷MOSH。本案193例肥胖男性患者中MOSH構成比為49.22%，與Calderon，Anderson[2，3]等的報道結果相似。

本研究發現本地MOSH呈年輕化趨勢；TG是MOSH發病的獨立危險因素。新西蘭的一項涉及511名男性的橫斷面調查研究[15]認為，BMI與男性T呈負相關；國內一項橫斷面研究[13]提示，T水平與HOMA-IR呈負相關，T水平越低，成年男性HOMA-IR越高。且有研究報道認為，性腺功能可以在代謝手術后改善或恢復正常[16]。以上研究均提示，體內T水平降低與中心性肥胖密切相關，WC、HOMA-IR、TG是MOSH的獨立危險因素[7]。關于MOSH的發病機制，目前研究認為，在MOSH發生、發展中，肥胖相關機制起著核心作用[12]：肥胖時，瘦素、胰島素和炎性細胞因子增加[17]，通過抑制Kispeptin神經元減少促性腺激素釋放激素(GnRH)對垂體的刺激以及隨后的LH釋放，抑制性腺軸，最終導致睪丸間質細胞T合成障礙[18]。同時，肥胖者脂肪細胞中芳香化酶活性升高，促進T向E2轉化，繼而負反饋抑制性腺軸，E2還可通過雌激素受體抑制產生GnRH的KNDy神經元，抑制促性腺激素的合成和分泌，從而對下丘腦產生負反饋作用[19]，最終使T生成減少。同時，高胰島素血癥會通過抑制肝臟產生SHBG影響T濃度[1]。有研究發現，高脂飲食可導致腸道粘膜屏障功能障礙，繼而促進腸道細菌從腸腔進入體循環，導致機體呈慢性低度炎癥狀態，損害睪丸功能[20]。

此外，值得關注的是，①將MOSH做民族分組后，未發現民族構成差異。海拔分組后發現，低海拔(<2500米)MOSH人群構成比(63.16%)大于高海拔(>2500米)MOSH人群構成比(36.84%)，似乎高海拔低氧因素并沒有提高MOSH的患病率，可能和高原世居人群對低氧環境的適應，以及移居人群對高海拔環境的習服有關。不同民族MOSH于不同海拔是否存在差異尚不足以定論，需加大樣本量研究。②因甲狀腺功能可能會影響睪丸間質細胞T分泌，因此本研究同時比較了MOSH組及單純中心性肥胖組甲狀腺激素水平，未見差異。③MOSH組25(OH)D水平低于單純肥胖組，與D′Andrea等[21]的研究結果一致。MOSH患者25(OH)D與TT的關系可能主要由胰島素抵抗介導，其次，人睪丸間質細胞表達[22]、編碼25(OH)D[23]，因此，間質細胞功能障礙可能導致雄激素缺乏和循環中的25(OH)D水平降低。④本研究MOSH組E2無升高趨勢，反而低于單純中心性肥胖組，這與以往認為的E2升高并促進MOSH發病的機制相矛盾；但與以下研究[11，24]結果相似：性腺功能減退男性的E2濃度低于非性腺功能減低男性，無論性腺功能減退是原發性還是繼發性，都認為男性性腺功能減退的E2濃度與T濃度直接相關，與肥胖無關。大多數的研究認為男性肥胖與脂肪細胞內芳香化酶活性增加有關，導致T在外周轉化為E2，隨后E2水平升高，對垂體分泌LH產生負反饋作用，導致T水平下降。并且有研究[25]認為，男性嚴重肥胖往往與T水平下降和血清E2水平升高有關。T和E2水平與肥胖之間的關系很復雜，因為即使在正常的生理環境下，E2也對促性腺激素的分泌有抑制作用。37～40歲的E2水平在輕度到中度肥胖者中升高，但在重度肥胖者中沒有進一步升高的跡象。隨著肥胖程度增高，FT水平繼續下降，這可能與脂肪組織中的雄激素滯留有關[26]。因此，E2與MOSH者的年齡、肥胖程度有關。

通過這項研究，首次探討了青海高海拔地區中青年MOSH患病特點及危險因素，發現MOSH在本地呈年輕化趨勢；肥胖增加了MOSH的患病率，TG是本地中青年MOSH患病的獨立危險因素。MOSH組E2沒有升高，可能和MOSH患病年齡、肥胖程度有關。本研究未看到海拔和民族因素對本地中青年MOSH患病的影響。后續我們將增加樣本量，依據民族、年齡、海拔精細分層，進一步明確本地MOSH的發生是否和民族、海拔相關。