補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)法治療多囊卵巢綜合征不孕癥有效性與安全性的系統(tǒng)評價

陳 靜，梁 瀟，管鳳麗，劉孟瑞，杜惠蘭,2,3*

1.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050091

2.河北省中西醫(yī)結(jié)合生殖疾病協(xié)同創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050091

3.河北省中西醫(yī)結(jié)合肝腎病證研究重點實驗室，河北 石家莊 050091

多囊卵巢綜合征（polysystic ovary syndrome，PCOS）是以稀發(fā)排卵或無排卵、卵巢多囊樣改變、高雄激素的臨床體征或生化高雄、肥胖以及不同程度的胰島素抵抗（insulin resistance，ⅠR）等為特征的疾病[1?2]。研究認(rèn)為，PCOS在人群中患病率為6%～10%[3]，在中國不育群體中其患病率為30%～40%[4]。PCOS是育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌紊亂疾病，常因延遲排卵或稀發(fā)排卵繼發(fā)不孕[5]，在無排卵性不孕中占比高達(dá)70%[6]。西醫(yī)治療該病常采用促排卵治療，常見的促排卵藥物包括克羅米芬/枸櫞酸氯米芬[7?9]和來曲唑等[10?11]。然而研究發(fā)現(xiàn)，有些促排卵藥物應(yīng)用后出現(xiàn)高排卵率、低妊娠率的結(jié)局。如克羅米芬可增加卵巢濾泡細(xì)胞的凋亡[12]、降低子宮內(nèi)膜厚度[13]、影響子宮內(nèi)膜容受性而降低促排卵治療的妊娠率[14]。補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)法是中醫(yī)治療女性月經(jīng)病及不孕癥的重要大法，以補(bǔ)腎為基本大法，以調(diào)經(jīng)促排卵為主要目的，在其指導(dǎo)下組方的補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑治療PCOS不孕癥臨床療效良好。補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑主要由菟絲子、熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉、仙靈脾、紫石英、當(dāng)歸、白芍、香附、山藥、白術(shù)、黨參、丹參等組成，具有補(bǔ)腎活血、健脾祛痰、舒肝養(yǎng)血功效，以達(dá)精充血滿、經(jīng)調(diào)卵排胎成之目的。多項隨機(jī)臨床對照試驗（randomized controlled trial，RCT）表明補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方與促排卵藥物等常規(guī)西醫(yī)療法聯(lián)合治療PCOS不孕癥效果更好，然而對其有效性與安全性仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究按照Cochrane系統(tǒng)評價方法和GRADE方法，對現(xiàn)已發(fā)表的補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物治療PCOS不孕癥的RCT進(jìn)行評價，以期為臨床治療方案的選擇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為RCT。納入對象為明確診斷為PCOS不孕癥的患者。PCOS的診斷符合2003年P(guān)COS國際協(xié)作組制定的“PCOS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)”[15]，不孕癥的診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第9版[16]。（2）干預(yù)措施為補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑＋促排卵藥物［氯米芬（克羅米芬）、來曲唑］治療（試驗組）和促排卵藥物單獨治療（對照組），觀察時間為3個月經(jīng)周期及以上。（3）主要結(jié)局指標(biāo)為排卵率、妊娠率及不良反應(yīng)發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)為睪酮、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激激素（follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢體積。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非RCT類研究、數(shù)據(jù)有明顯錯誤的研究以及設(shè)計方案描述不清晰或者數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

全面檢索英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、Cochrane Library、Embase、ClinicalTrials.gov和中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥對比單一促排卵藥物治療PCOS不孕癥的RCT，檢索時間為建庫至2020年11月。中文檢索詞主要包括“多囊卵巢綜合征”“不孕癥”“多囊卵巢綜合征不孕癥”“補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)法/湯/方”“補(bǔ)腎”“調(diào)經(jīng)”“固沖”“中西醫(yī)結(jié)合”“促排卵藥物”“克羅米芬”“來曲唑”“氯米芬”；英文檢索詞主要包括“polysystic ovary syndrome”“PCOS”“infertility”“infertility due to/with/of PCOS”“bushen tiaojing thrapy/decoction/recipe”“tonifying kidney”“regulating menstruation”“reinforcing Chong”“integrated traditional Chinese and Western Medicine”“promoting ovulation”“drugs inducing?ovulation”“Clomiphene citrate”“Letrozole”“Clomiphene citrate”“CC”。按照納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。使用Google、百度等搜索引擎及手工檢索作為補(bǔ)充，追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)的收集和提取

由2名培訓(xùn)過的研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取，如遇分歧2人討論未達(dá)成統(tǒng)一交由第3人裁定。按照檢索詞將各數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入到EndNote x9.1軟件中以排除重復(fù)文章，再按照題目及摘要排除非RCT類研究及明顯不符合的研究，其他論文全文閱讀篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，利用Excel表格提取基本信息，如第1作者、發(fā)表年份、試驗組和對照組樣本量、平均年齡、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等；研究的偏倚風(fēng)險評估等關(guān)鍵因素。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

由2名研究者運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“風(fēng)險偏倚評估手冊”獨立對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，如產(chǎn)生分歧交由第3人裁定。主要包括：隨機(jī)分配、分配結(jié)果隱藏、患者和試驗人員盲法、結(jié)果評估者盲法、不完整結(jié)果報道、選擇性結(jié)果報道、其他偏倚。每一項分為低風(fēng)險、高風(fēng)險、不清楚3個選擇，研究者根據(jù)文獻(xiàn)具體描述如實評價。

1.5 證據(jù)質(zhì)量

采用GRADE（grading of recommendations assessment，development and evaluation）[17]方法對結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價。GRADE證據(jù)質(zhì)量評價認(rèn)為RCT為最高等級證據(jù)，分別從研究偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚5個方面考慮研究是否降級。若評估為嚴(yán)重，降1級，為非常嚴(yán)重，則降2級。級別分為高質(zhì)量（＋＋＋＋）、中質(zhì)量（＋＋＋O）、低質(zhì)量（＋＋OO）、極低質(zhì)量（＋OOO）。級別的高低代表證據(jù)群質(zhì)量的強(qiáng)弱。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類變量資料如排卵率，采用相對危險度（relative risk，RR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CⅠ）；連續(xù)型變量資料，如藥物對子宮內(nèi)膜厚度的影響，采用均數(shù)差（mean difference，MD）和95% CⅠ做為合并效應(yīng)量。若RR值不包含1、MD值不包含0，且P＜0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即合并效應(yīng)量與無效線不相交。用I2值判斷研究間異質(zhì)性，若I2＜50%選用固定效應(yīng)模型，若I2≥50%選用隨機(jī)效應(yīng)模型，并做敏感性分析，找到影響異質(zhì)性來源并分析可能原因。因本研究所用中藥不完全一致，故對所有結(jié)局指標(biāo)都選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢獲得與本研究相關(guān)文獻(xiàn)678篇，通過查重、剔除、復(fù)篩等排除相關(guān)文獻(xiàn)401篇，最終納入文獻(xiàn)28篇[18?45]，無英文文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 研究對象 本研究納入的人群均為中國女性，納入RCT共28項。共有PCOS不孕癥病例2659例，其中補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物治療病例1337例，促排卵藥物單一治療病例為1322例。除3項研究[28,35,38]未具體描述試驗組和對照組治療前年齡差異，其余各研究均描述兩組患者治療前在年齡等一般情況的比較上無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2.2 干預(yù)措施 對照組的干預(yù)措施為促排卵藥物。其中有3項研究應(yīng)用達(dá)英?35配合氯米芬[19,26,40]，1項應(yīng)用達(dá)英?35配合來曲唑[20]，1項應(yīng)用達(dá)英?35配合氯米芬和尿促性素/絨毛膜促性腺激素[27]，1項應(yīng)用黃體酮配合來曲唑[18]，4項研究應(yīng)用來曲唑[21,24?25,42]，12項研究應(yīng)用氯米芬[22?23,28?31,34?38,41]，4項研究應(yīng)用氯米芬配合尿促性素/絨毛膜促性腺激素[32,43?45]，1項研究應(yīng)用來曲唑配合尿促性素/絨毛膜促性腺激素[33]，1項研究應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮配合氯米芬和戊酸雌二醇[39]。試驗組在促排卵藥物基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑，雖然本研究方劑具體藥物不完全統(tǒng)一，但總體以補(bǔ)腎為基本大法，以調(diào)經(jīng)促排卵為目的，配合活血、健脾、祛痰及疏肝行氣等治法，其中補(bǔ)腎藥物占比最多，且補(bǔ)腎中藥一致性較高，具體見表1～3。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

2.2.3 結(jié)局指標(biāo) 19項研究報道了排卵率[19,22?26,28?37,42?43,45]，21項研究報道了妊娠率[18?19,22?26,28?38,42?43,45]，16項研究報道了睪酮[18?20,24,26?27,29,32,37?43,45]，17項研究報道了LH[18?22,26?27,29,32,34,37?40,43?45]，17項研究報道了FSH[18?21,24,26,29,32,34,37?40,42?45]，16項研究報道了雌二醇[19,21?22,25?27,29,32,34,38?40,42?45]，13項研究報道了子宮內(nèi)膜厚度[20?23,26?27,31?33,35?37,40]，5項研究報道了卵巢體積[21?23,34,41]，7項研究提到不良反應(yīng)[20,22,25,32,41?42,45]，其中2項提及未發(fā)生不良反應(yīng)[22,32]，5項研究具體指出不良反應(yīng)癥狀和發(fā)生人數(shù)[20,25,41?42,45]，其余研究未報道不良反應(yīng)。

續(xù)表1

表2 納入研究試驗組的中藥組成Table 2 Composition of observation group in included studies

續(xù)表2

表3 納入研究的中藥分類Table 3 Classification on traditional Chinese medicine of included studies

2.3 納入研究的風(fēng)險偏倚評估

28項研究均描述為隨機(jī)分組[18?45]，其中19項研究描述為隨機(jī)數(shù)字表法[19?22,24?27,29,31?32,34,37?41,44?45]，1項研究描述為電腦盲選法[23]，1項研究描述為摸球法[33]，7項研究描述為隨機(jī)法[18,28,30,35?36,42?43]。所有研究均未提及分配隱藏。1項研究應(yīng)用了單盲[20]，其余研究均未描述具體盲法。所有研究都未提及在臨床試驗注冊中心注冊，未能查到各研究原始研究方案；7項研究提及不良反應(yīng)發(fā)生情況[20,22,25,32,41?42,45]，其中2項說明無不良反應(yīng)[22,32]，另外5項報告了具體不良反應(yīng)癥狀及發(fā)生率[20,25,41?42,45]。3項研究[24,34,43]提到隨訪，且無失訪數(shù)據(jù)；1項研究[34]說明隨訪12個月，記錄2組排卵率、妊娠率及流產(chǎn)率；另1項研究[43]說明隨訪2組排卵率和妊娠率，治療組妊娠后隨訪至足月產(chǎn)。其余研究均未報道有無失訪數(shù)據(jù)，具體偏倚風(fēng)險評估見圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評估Fig.2 Risk bias assessment chart of included studies

3 結(jié)局指標(biāo)

3.1 排卵率

19項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物對PCOS不孕癥排卵率的影響，其中5項研究[24,31,37,42?43]的排卵率計算方法與其他14項不同，因此共納入14項研究。研究顯示，RR＝1.29，95% CⅠ（1.21，1.37），異質(zhì)性檢驗P＝0.58，I2＝0，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物對PCOS不孕癥排卵率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見圖3。

圖3 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥排卵率的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of ovulation rate of Bushen Tiaojing Recipe combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.2 妊娠率

21項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物對PCOS不孕癥妊娠率的影響，其中2項研究[18,24]的妊娠率計算方法與其他19項研究不同，因此將其去除。采納的19項研究的RR=1.67，95% CⅠ（1.52，1.84），異質(zhì)性檢驗P＝0.98，I2＝0，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見圖4。

圖4 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥妊娠率的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of pregnancy rate of Bushen Tiaojing Recipe combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

7項研究提及補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物對PCOS不孕癥不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，其中2項研究[22,32]說明無不良反應(yīng)發(fā)生。研究顯示MD＝0.44，95% CⅠ（0.25，0.79），異質(zhì)性檢驗P＝0.78，I2＝0。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），見圖5。

圖5 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of incidence of adverse reactions of Bushen Tiaojing recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.4 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對PCOS不孕癥性激素水平的影響

3.4.1 睪酮 16項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物治療PCOS不孕癥對睪酮的影響。結(jié)果顯示，RR＝?0.22，95% CⅠ（?0.34，?0.11），異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＝94%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組睪酮水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。因異質(zhì)性較大，結(jié)果穩(wěn)健性低，故進(jìn)行敏感性分析，逐個去除每項研究，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性降低不明顯，推測可能為用藥差異影響結(jié)果異質(zhì)性，見圖6。

圖6 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥睪酮水平的Meta分析Fig.6 Meta-analysis on androgen of Bushen Tiaojing Recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.4.2 LH 17項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物治療PCOS不孕癥對LH的影響。結(jié)果顯示，MD＝?2.23，95% CⅠ（?2.71，?1.76），異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＝86%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合使用促排卵藥物可以降低LH水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。逐個去除每項研究發(fā)現(xiàn)不能降低I2，推測異質(zhì)性產(chǎn)生原因可能為研究所用藥物不同，見圖7。

圖7 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs促排卵藥物對PCOS不孕癥LH水平的Meta分析Fig.7 Meta-analysis on LH of Bushen Tiaojing Recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.4.3 FSH 17項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物治療PCOS不孕癥對FSH的影響，其中1項研究[38]結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差較大，不適合納入，故予排除。結(jié)果顯示，MD＝?0.10，95% CⅠ（?0.35，0.15），異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＝84%。隨機(jī)效應(yīng)模型計算結(jié)果表明，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比促排卵藥物單獨應(yīng)用對PCOS不孕癥FSH無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.42），見圖8。

圖8 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥FSH水平的Meta分析Fig.8 Meta-analysis on FSH of Bushen Tiaojing recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.4.4 雌二醇 16項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物治療PCOS不孕癥對雌二醇的影響。其中1項研究[38]結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差較大，不適合納入，故予排除。結(jié)果顯示，MD＝1.84，95% CⅠ（?3.40，7.09）異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＝88%。隨機(jī)效應(yīng)模型計算結(jié)果表明，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比促排卵藥物單獨應(yīng)用對雌二醇無統(tǒng)計學(xué)意義差異（P＝0.49），見圖9。

圖9 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥雌二醇水平的Meta分析Fig.9 Meta-analysis on estradiol of Bushen Tiaojing Recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.5 子宮內(nèi)膜厚度

13項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物對子宮內(nèi)膜厚度的影響。研究結(jié)果顯示，MD＝1.38，95% CⅠ（0.88，1.89），異質(zhì)性檢驗P＜0.1，I2＝95%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物對子宮內(nèi)膜厚度有統(tǒng)計學(xué)意義差異（P＜0.01）。因異質(zhì)性較高，影響結(jié)果穩(wěn)健性，采用逐個去除法進(jìn)行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)并不能降低異質(zhì)性，推測異質(zhì)性可能來源于臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，見圖10。

圖10 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥子宮內(nèi)膜厚度的Meta分析Fig.10 Meta-analysis on endometrial thickness of Bushen Tiaojing Recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

3.6 卵巢體積

5項研究報道了補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物對比單純促排卵藥物對PCOS不孕癥卵巢體積的影響。結(jié)果顯示，MD＝?2.00，95% CⅠ為（?2.33，?1.67），異質(zhì)性檢驗P＝0.01，I2＝68%，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明兩組卵巢體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見圖11。

圖11 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對PCOS不孕癥卵巢體積的Meta分析Fig.11 Meta-analysis on ovarian volume of Bushen Tiaojing Recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

4 發(fā)表偏倚

針對主要結(jié)局指標(biāo)“排卵率”和“妊娠率”繪制漏斗圖（圖12），發(fā)現(xiàn)漏斗圖圖形欠對稱，各研究點集中在中線附近，少數(shù)研究點分散，說明各項研究可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險。

圖12 補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)作用方劑聯(lián)合促排卵藥物vs單獨促排卵藥物對排卵率 (A) 和妊娠率 (B) 影響的漏斗圖Fig.12 Funnel plot on ovulation rate (A) and pregnancy rate (B) of Bushen Tiaojing Recipes combined with ovulation induction drugs vs ovulation induction drugs

5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

應(yīng)用GRADEpro 3.6.1軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價。由于各研究普遍缺失盲法實施、分配隱藏、異質(zhì)性高，可能存在發(fā)表偏倚，結(jié)局指標(biāo)中除排卵率和妊娠率證據(jù)級別為低級，其他均為極低級，見表4。

6 討論

PCOS是育齡期女性常見的生殖障礙性疾病，其延遲或稀發(fā)排卵直接影響女性孕育，PCOS不孕癥主要病機(jī)為腎脾兩虛，痰濕壅盛，瘀阻胞宮脈絡(luò)，加之肝氣郁滯，氣不行血，血行瘀滯，影響卵巢排卵和內(nèi)膜種植。補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)法[46]是治療女性經(jīng)孕疾病的重要大法，調(diào)經(jīng)之法，以補(bǔ)腎為主，虛補(bǔ)實瀉，總達(dá)精充血滿，經(jīng)調(diào)子嗣之效。研究顯示所用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)作用的方劑主要藥物有菟絲子、熟地黃、山萸肉、肉蓯蓉、仙靈脾、紫石英、當(dāng)歸、白芍、香附、山藥、白術(shù)、黨參、丹參等。諸藥合用，具有補(bǔ)腎健脾、疏肝養(yǎng)血、燥濕祛痰之效。本研究多數(shù)文獻(xiàn)以服藥3個月經(jīng)周期為1療程，因PCOS常表現(xiàn)為月經(jīng)后期、量少、排卵障礙不孕等較為難治的癥狀或疾病，需要在監(jiān)測肝腎功能前提下連續(xù)服藥3～6個月，保證足療程以提高臨床有效率。

本研究納入28項RCT。由于各試驗所用補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑的具體中藥不完全一致，故在合并效應(yīng)量時全部采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑與促排卵藥物聯(lián)用治療PCOS不孕癥比單獨應(yīng)用促排卵藥物在提高排卵率和妊娠率，降低睪酮、LH水平及卵巢體積和增加子宮內(nèi)膜厚度等方面療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但在增加雌二醇、FSH水平方面，二者差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對主要研究指標(biāo)排卵率和妊娠率進(jìn)行漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)各研究所對應(yīng)的點不完全對稱，因此認(rèn)為各研究具有發(fā)表偏倚的可能。本研究結(jié)果表明補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑聯(lián)合促排卵藥物治療比單獨應(yīng)用促排卵藥物療效更好，但因納入文獻(xiàn)一致性高，質(zhì)量偏低，臨床應(yīng)用尚需謹(jǐn)慎。

局限性：（1）納入研究數(shù)量偏少，各研究樣本量較少，質(zhì)量偏低，各研究雖多明確提出具體隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，但對于盲法、分配隱藏等隨機(jī)分配方案涉及很少，影響分析結(jié)果真實性。（2）本研究各結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性高，結(jié)果穩(wěn)健性差，尤其集中于性激素部分，考慮為各研究納入的年齡段分布及不孕年限有差異，年齡的增加和疾病嚴(yán)重程度可能直接影響體內(nèi)激素的分泌。（3）各研究所用中藥不完全一致，可能增加系統(tǒng)評價的異質(zhì)性。

表4 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果Table 4 Evaluation results of GRADE evidence quality

綜上所述，補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)方劑能有效提高排卵率和妊娠率，有效改善PCOS不孕癥患者性激素（睪酮、LH）水平，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。但因納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，仍需大樣本、多中心、雙盲的高水平臨床研究以提高循證依據(jù)的準(zhǔn)確性。另外，由于試驗設(shè)計和實施者多為臨床醫(yī)生，繁忙的臨床工作可能尚缺乏系統(tǒng)的RCT設(shè)計思路，建議在試驗設(shè)計開始前對方法質(zhì)量學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)，嚴(yán)格遵守CONSORT聲明，必要時請方法質(zhì)量學(xué)專家對試驗整體設(shè)計的方法質(zhì)量學(xué)進(jìn)行嚴(yán)格把控。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突