中藥注射液防治蒽環類藥物所致心臟毒性的系統評價

于 瑞，王建茹，彭廣操，王新陸，趙齊飛，李 彬，李興淵，王永霞，朱明軍

河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

蒽環類藥物是臨床上應用最廣泛的抗腫瘤化療藥物，多用于急性白血病、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤的治療[1?2]。心臟毒性是蒽環類藥物最嚴重的毒副作用，可發生在化療任何一個階段。根據出現時間，心臟毒性臨床可分為急性、慢性和遲發性，多呈進展性和不可逆性，初次使用即可造成心臟損傷，典型常見特征為心律失常、心包積液、心肌缺血、心力衰竭等，甚者出現心源性死亡[3]。因此，如何早期監測、防治或降低蒽環類藥物所致心臟毒性是心血管專家和腫瘤學專家亟需共同面臨的問題和挑戰。

右丙亞胺是目前唯一被FDA認可的心臟保護劑，但其價格昂貴、副作用明顯，未能在臨床廣泛應用[4]。中醫強調整體觀念、辨證論治，在抗腫瘤治療中出現的不良反應有較好療效。近年來，諸多學者結合患者臨床癥狀、體征，合理辨證運用參芪扶正注射液、黃芪注射液等上市中藥注射液在防治蒽環類藥物所致心臟毒性方面取得一定的治療效果，表現在改善患者臨床癥狀、減輕心肌損傷，提高生存質量，為臨床防治惡性腫瘤患者出現蒽環類藥物心臟毒性帶來了可能，但仍缺乏多中心、大樣本、高質量、前瞻性的臨床研究[5]。目前，中藥注射液防治蒽環類藥物心臟毒性的有效性和安全性仍處于探索階段。

本研究全面檢索國內外關于中藥注射液防治蒽環類藥物所致心臟毒性的臨床研究，并對其臨床療效和安全性進行系統評價，旨在為臨床醫生使用中藥注射液防治蒽環類藥物心臟毒性提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（randdomized controlled trial，RCT），語言限中、英文。

1.1.2 研究對象 研究對象為經病理組織學或細胞學明確診斷為惡性腫瘤患者，且使用蒽環類藥物化療，患者年齡、性別、種族、地域、病程、民族不限。

1.1.3 干預及對照治療 觀察組是在蒽環類藥物化療基礎上，聯合中藥注射液，干預時間為7 d及以上。對照組是單純使用蒽環類藥物化療，不采用中藥注射液或其他心臟保護藥物。

1.2 排除標準

①通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者；②重復發表的文獻；③不能提取干預措施、結局指標等關鍵信息者；④數據異常、基線不可比的文獻；⑤非蒽環類藥物化療所致心臟毒性；⑥試驗設計不嚴謹、隨機方法或統計學方法不正確的文獻；⑦觀察組使用中藥注射液聯合其他保護心臟藥物者；⑧評價指標無心臟毒性或心臟損傷相關指標；⑨動物實驗、綜述文獻。

1.3 結局指標

1.3.1 主要結局指標 ①心電圖：主要以文獻中心電圖出現異常為評價指標；②心臟毒性：根據文獻中多參考WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分級標準為評價指標，分為0～ⅠV級，具體見表1。

根據程序隨機所得一組進出庫復合作業路徑順序為：[(12,16)-(23,11)]→[(19,17)-(8,22)]→[(10,13)-(30,12)]→[(25,5)-(25,14)]→[(28,22)-(7,6)]→[(14,7)-(24,17)]→[(8,2)-(26,20)]→[(29,21)-(2,19)]→[(18,20)-(1,16)]→[(24,30)-(21,28)]→[(6,11)-(4,5)]→[(15,3)-(10,13)]→[(4,27)-(29,18)]→[(26,9)-(3,15)]→[(1,23)-(27,9)]。復合作業時間Rtime =542.86 s。

表1 WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分級標準Table 1 WHO antineoplastic drugs in acute and subacute toxicity grading standards

1.3.2 次要結局指標 ①左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）；②肌酸激酶同工酶（creatine kinase MΒ，CK?MΒ）；③肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin，cTnⅠ）；④N端腦鈉肽前體（N?terminal pro brain natriuretic peptide，NT?proΒNP）。

1.4 文獻檢索

中文數據庫：中國知網（CNKⅠ）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VⅠP）；外文數據庫：PubMed、EMΒASE（OVⅠDsp）、CENTRAL（Cochrane Library）。檢索時間范圍：建庫至2020年8月31日。中文檢索詞：“注射液”“注射劑”“蒽環類藥物”“阿霉素”“表阿霉素”“多柔比星”“柔紅霉素”“心臟毒性”“心臟損傷”“隨機”；英文檢索詞：“Ⅰnjection”“Anthracyclines”“Adriamycin”“Epirubicin”“Doxorubicin”“Roxithromycin”“Cardiotoxicity”“Myocardial injury”“Cardiac side effects”“Random”等。

1.4.1 文獻篩選與資料提取 文獻篩選由2名研究者獨立完成，先通過閱讀文獻標題及摘要，初篩不符合標準的文獻，不確定的文獻在閱讀全文后根據納排標準進行二次篩選，有分歧時需經討論或咨詢第3方進行判定。資料提取包括：第一作者姓名、發表時間、論文題目、樣本例數、干預措施、結局指標、偏移風險評價等。

1.4.2 文獻質量評價 由2名獨立研究人員采用Cochrane系統評價員手冊所提供的偏移風險評估工具對納入文獻進行方法學質量評價，包括以下7個方面：隨機序列產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏移來源。上述每個條目以“低風險（low risk of bias）”“不清楚（unclear risk of bias）”“高風險（high risk of bias）”進行判定，當存在分歧意見時可通過相互討論或咨詢第3位研究者決定。

1.5 統計分析

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR），計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD），兩者均用95%可信區間（95% confidence interval，95% CⅠ）表示。應用P值和I2來評價研究結果間的異質性情況，若I2≤50%，P＞0.05認為異質性較小，選用固定效應模型進行分析；若I2＞50%，P≤0.05說明存在異質性，應進行亞組分析或敏感性分析尋找異質性可能的原因，若無法判斷異質性的原因則采用隨機效應模型分析。當報道結局指標的研究≥10項時，通過漏斗圖分析判斷其是否存在發表偏倚。

2 Meta分析結果

2.1 文獻檢索結果

數據庫檢索文獻856篇，排除重復文獻129篇，閱讀標題、摘要排除不相關文獻（綜述、動物實驗等）647篇，閱讀全文后排除文獻（不符合納排標準、未采用隨機、結局指標不符等）61篇，最終納入文獻19篇。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature selection and results

2.2 文獻基本特征

最終納入19篇RCT文獻，共1705例患者，觀察組858例，對照組847例，單個研究樣本量20～112例，總體偏小。研究對象主要包括乳腺癌、胃癌、白血病、宮頸癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等患者。干預措施為蒽環類藥物聯合中藥注射液，蒽環類藥物包括阿霉素、柔紅霉素、表柔比星等。中藥注射液包括參附注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、參芎注射液、心脈隆注射液、生脈注射液、香丹注射液、華蟾素注射液。使用方法多為蒽環類藥物加中藥注射液或蒽環類藥物使用前1～5 d應用中藥注射液。干預療程最短7 d，最長6個治療周期。所有研究描述觀察組與對照組基線具有可比性，基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 General information characteristics of included trials

2.3 納入研究的質量評價

圖2 偏倚風險條形圖Fig.2 Risk of bias bar chart

圖3 偏倚風險總結Fig.3 Summary diagram of bias risk

2.4 研究結果

2.4.1 心電圖指標 18項研究[6?19,21?24]觀察指標涉及心電圖，主要以心電圖出現異常為評價指標，共1629例患者，數據分析顯示各研究異質性較低（P＝0.11，I2＝30%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果（圖4）提示，與對照組相比，加用中藥注射液可以明顯減少蒽環類藥物所致的心電圖出現異常情況，且差異有統計學意義 [OR＝0.22，95% CⅠ（0.17，0.29），P＜0.000 01]。

圖4 加用中藥注射液對蒽環類藥物化療患者出現心電圖異常的影響Fig.4 Effect of Chinese medicine injection on abnormal electrocardiogram in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.2 心臟毒性 5項研究[13?14,20,22?23]報道了心臟毒性，心臟毒性評價根據WHO抗腫瘤藥物毒副反應評價標準，共341例患者，數據分析顯示各研究異質性較低（P＝0.77，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果（圖5）顯示，與對照組相比，加用中藥注射液可以有效降低蒽環類藥物所致的心臟毒性，減少心肌損傷，且差異有統計學意義[OR＝0.26，95% CⅠ（0.16，0.43），P＜0.000 01]。

圖5 加用中藥注射液對蒽環類藥物化療患者出現心臟毒性的影響Fig.5 Effect of Chinese medicine injection on cardiotoxicity in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.3 LVEF 10項研究[10?11,13?18,23?24]報道了LVEF值，共877例患者，數據分析顯示各研究之間存在高異質性（P＜0.000 01，I2＝83%）。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果（圖6）顯示，與對照組相比，加用中藥注射液可改善蒽環類藥物所致的LVEF值降低情況，且差異有統計學意義 [MD＝5.72，95% CⅠ（4.16，7.29），P＜0.000 01]。

由于各研究統計異質性較大，考慮與干預療程、納入患者惡性腫瘤類型、加用中藥注射液功效種類不同等相關，進一步進行敏感性分析。結果提示：①改變效應量分析模型和逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除前與剔除后加用中藥注射液組與對照組結果差異均有統計學意義，MD維持在4.9～5.87，95% CⅠ維持4.46～7.29，I2值在73%～84%。②亞組分析，考慮LVEF值該指標一般短期變化不凸顯，將干預療程長短進行亞組分析。進一步數據分析結果顯示療程4個周期以下組納入文獻3篇[10,18,23]，共260例患者，采用隨機效應模型進行Meta分析顯示，觀察組較對照組LVEF值提高，且有統計學意義 [MD＝8.35，95% CⅠ（4.71，12.00），P＜0.000 01]。異質性偏高考慮與3篇文獻選用的中藥注射液種類不同。療程在4個周期及以上組納入文獻7篇[11,13?17,24]，共617例患者，采用隨機效應模型進行Meta分析，觀察組較對照組LVEF值提高，且差異有統計學意義 [MD＝4.73，95% CⅠ（4.26，5.19），P＜0.000 01]（圖6）。

圖6 加用中藥注射液對蒽環類藥物化療患者LVEF值的影響Fig.6 Effect of Chinese medicine injection on LVEF value in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.4 CK?MΒ 7項研究[6?7,9,14,20,23?24]報道了CK?MΒ值，共755例患者，數據分析顯示各研究之間存在高異質性（P＜0.000 01，I2＝98%）。由于各研究CK?MΒ指標測量單位不同，效應指標選擇SMD。運用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組相比，加用中藥注射液可減少蒽環類藥物所致CK?MΒ值升高情況，且差異有統計學意義 [SMD＝?1.13，95% CⅠ（?2.21，?0.06），P＝0.04]（圖7）。

由于各研究統計異質性較大，考慮與干預療程、納入患者惡性腫瘤類型等相關。進一步敏感性分析結果提示：①改變效應量分析模型和逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除前與剔除后觀察組與對照組結果差異均有統計學意義，SMD維持在?0.79～?1.33，95% CⅠ維持?1.72～0.24，I2值在96%～98%。②亞組分析，因蒽環類藥物針對造血系統腫瘤具有較好的效果，且隨著劑量增加心臟毒性發生概率增加。以納入患者是否以造血系統腫瘤為主進行亞組分析。以造血系統腫瘤為主納入文獻3篇[7,9,24]，共456例患者，主要為白血病、NHL患者。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組相比，加用中藥注射液可降低CK?MΒ值，差異有統計學意義 [SMD＝?2.10，95% CⅠ（?4.21，0.02），P＝0.05]；以非造血系統腫瘤為主納入文獻4篇[6,14,20,23]，共299例患者，包括乳腺癌、胃癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性淋巴瘤、NHL、前列腺癌患者。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組相比，加用中藥注射液可降低CK?MΒ值，差異有顯著統計學意義 [SMD＝?0.42，95% CⅠ（?0.65，?0.19），P＝0.000 4]（圖7）。

圖7 加用中藥注射液對蒽環類藥物化療患者CK-MB的影響Fig.7 Effect of Chinese medicine injection on CK-MB in patients with anthracycline chemotherapy

2.4.5 cTnⅠ 9項研究[7,14?18,20,22,24]報道了cTnⅠ值，共913例患者，數據分析顯示各研究之間存在高異質性（P＜0.000 1，I2＝98%）。由于各研究cTnⅠ指標測量單位不同，效應指標選擇SMD。運用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，與對照組相比，加用中藥注射液可減少蒽環類藥物所致的cTnⅠ值升高情況，且差異有統計學意義 [SMD＝?3.03，95% CⅠ（?4.37，?1.69），P＜0.000 01]（圖8）。

圖8 加用中藥注射液對蒽環類藥物化療患者cTnI的影響Fig.8 Effect of Chinese medicine injection on cTnI in patients with anthracycline chemotherapy

由于異質性偏高，采用改變效應量分析模型和逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除前與剔除后觀察組與對照組結果差異均有統計學意義，SMD維持在?1.77～?3.96，95% CⅠ維持?5.76～?0.75，I2值在97%～98%。

2.4.6 NT?proΒNP 2項研究[9,18]報道了NT?proΒNP值，共180例患者，數據分析顯示各研究異質性較低（P＝0.18，I2＝44%）。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示，與對照組相比，加用中藥注射液可以減少蒽環類藥物所致的NT?proΒNP值升高情況，且差異有統計學意義[MD＝?31.03，95% CⅠ（?59.02，?3.03），P＝0.03]（圖9）。

圖9 加用中藥注射液對蒽環類藥物化療患者NT-proBNP的影響Fig.9 Effect of Chinese medicine injection on NT-proBNP in patients with anthracycline chemotherapy

2.5 發表偏移風險評估

選取心電圖和LVEF值共2項結局指標進行發表偏移分析，通過觀察漏斗圖（圖10、11），2項指標均顯示左右不完全對稱，提示存在潛在發表偏移風險，考慮其可能與納入研究的質量不高、樣本量較小、基線人群所患惡性腫瘤不一致、使用的中藥注射液種類不同及干預療程、起始使用中藥注射液時間點有差異等相關。

圖10 心電圖出現異常的漏斗圖Fig.10 Funnel plot with abnormal ECG

圖11 左室射血分數的漏斗圖Fig.11 Funnel plot of LVEF

3 討論

阿霉素（多柔比星）、表阿霉素（表柔比星）、柔紅霉素和阿克拉霉素是常見的蒽環類藥物。研究顯示成人使用蒽環類藥物累積劑量超過500 mg/m2、兒童蒽環類藥物累積劑量超過500 mg/m2提示發生心臟毒性為高風險[3]。但由于蒽環類藥物心臟毒性診斷方面缺乏特異性和敏感性，臨床多以心肌損傷的表現為主。在指標監測方面，主要包括胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常、LVEF值下降、ΒNP/NT?proΒNP升高及心肌酶譜（CK?MΒ、cTnⅠ）異常升高等，監測手段以超聲心動圖、心電圖、心內膜活檢、心肌損傷標志物監測及同位素掃描等[25?26]。心臟毒性分級評定常結合NYHA心功能分級、心臟不良事件評定標準表（CTC AE4.0）、WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性分級標準等。其中心電圖變化出現早，但表現多為一過性，特異性不高。在蒽環類藥物心臟毒性的發病機制方面仍尚不清楚，研究較多認為與氧自由基、鐵機制、細胞能量代謝及鈣通道機制等相關[27?28]。右丙亞胺雖是唯一可以有效預防蒽環類所致心臟毒性的藥物，但并非治療用藥，且其不良反應、用藥時機仍存在廣泛爭議[29]。如何實現早期監測、積極預防蒽環類藥物心臟毒性仍至關重要。

中醫藥經歷數千年發展歷史，在防治復雜病、疑難病方面有獨特優勢。古籍雖無蒽環類藥物所致心臟毒性記載，現代醫家根據心慌、氣短、乏力、胸悶等心肌受損癥狀，多將其歸于“心悸”“胸痹”等范疇。認為氣陰兩虛是病機之本，毒損心絡是發病重要病機。通過觀察100例蒽環類藥物化療腫瘤患者4診信息的研究發現，該病虛實夾雜，虛證以氣虛為主，陰虛、陽虛次之，實證以濕為主，血瘀、氣滯、熱次之。“虛”是病變根本，“補虛”是其基本治法[30]。基本與本研究結果一致，均提示補虛扶正、益氣養陰，或益氣活血、化痰等功效的中藥注射液對蒽環類藥物心臟毒性具有較好防治作用。近年來基礎研究方面也表明，中藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的作用機制與抗脂質過氧化反應、清除自由基，防治鈣離子超載、保護線粒體及抗心肌細胞凋亡相關[31]，與蒽環類藥物心臟毒性發生的可能機制基本吻合，為中醫藥防治蒽環類藥物心臟毒性的臨床應用提供證據。

本研究依據Cochrane系統評價原則，對惡性腫瘤患者加用中藥注射液防治蒽環類藥物心臟毒性的療效性進行系統評價。結果顯示，惡性腫瘤患者使用中藥注射液可有效降低蒽環類藥物化療所致心臟毒性、減少心肌損傷、保護心功能，具體體現在可減少心電圖異常、心臟毒性，提高LVEF，降低CK?MΒ、cTnⅠ、NT?proΒNP。在評價惡性腫瘤患者LVEF方面，各研究由于干預療程、納入患者惡性腫瘤類型、中藥注射液功效種類不同等方面存在較大異質性。在評價惡性腫瘤患者CK?MΒ方面，各研究由于測量單位不同、納入患者腫瘤類型不同等因素存在特異性，考慮蒽環類藥物對造血系統腫瘤有較顯著優勢，故本研究根據納入腫瘤類型進行亞組分析。在評價惡性腫瘤患者cTnⅠ方面，各研究存在較大的異質性，有研究提示蒽環類藥物與cTnⅠ無顯著相關，不建議使用血清中cTnⅠ檢測蒽環類藥物心臟毒性累計的嚴重程度[32?33]，但也有研究報道，在成人中持續測定cTnⅠ可以早起發現蒽環類藥物心臟毒性，故該指標是否可作為評價心臟毒性的指標尚有一定爭議[34?35]。

本研究尚有一定的局限性：①研究納入RCT研究在隨機序列產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲及選擇性報告研究結果等方面存在不同程度的方法學問題。尤其在對研究者和受試者施盲方面，由于受試者群體的特殊性，臨床很少使用安慰劑對照研究，故納入研究在此條目均為“高風險”；②臨床通常選擇扶固正氣、益氣養陰、補氣活血類中藥注射液，包括參附注射液、參麥注射液、黃芪注射液、心脈隆注射液、銀杏達莫注射液、生脈注射液等，且臨床使用選擇時機存在一定的差異，一部分選擇與蒽環類藥物同時使用，一部分選擇在使用蒽環類藥物之前3～5 d使用，以上中藥注射液類型選擇、干預時機等均可影響結果判別；③研究納入標準尚未完全統一，納入患者包括急性白血病、乳腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、肺癌、宮頸癌、NHL等，使用蒽環類藥物包括表阿霉素、柔紅霉素、阿霉素等。以上因素均可導致指標異質性增高；④納入研究中藥注射液干預療程不一致也會影響結果的判定。

綜上所述，蒽環類藥物可提高惡性腫瘤治療效果、延長生存期，但其所致的心臟毒性仍是亟待解決的重大臨床問題?，F階段逐步開展的研究部分證實了中醫藥在防治蒽環類藥物心臟毒性的獨特優勢和療效，但臨床應用的規范性、安全性、有效性仍需深入研究。此研究可為臨床使用中藥注射液防治蒽環類藥物所致心臟毒性的預防治療提供循證證據，但本研究納入文獻質量和數量存在一定局限性，后續仍需要開展高質量RCT研究進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突