急診及限期冠狀動脈旁路移植術前停用氯吡格雷時間窗對術后主要出血事件的影響

劉銳，袁昕，胡盛壽

急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈旁路移植術（CABG）前接受阿司匹林聯合P2Y12受體抑制劑（多為氯吡格雷）雙聯抗血小板治療，可以降低術后血栓事件的發生率[1]，但同時也有增加圍術期出血并發癥發生的風險[2-3]。目前大量的研究報道仍然不能得到統一的結論[4-10]，因此關于CABG 前抗血小板藥物是否需要停用或停用的最適時間尚有爭論。目前的臨床指南推薦阿司匹林可一直用到CABG 當日，而P2Y12抑制劑可在術前3～7 天停藥，其時間跨度較大，不能明確指導臨床[1,11]。目前國內大多數中心常規在術前7 天以上停用阿司匹林及氯吡格雷，并使用低分子量肝素進行橋接，以確保將出血風險降至最低，因此不能兼顧降低術后栓塞事件發生風險。本研究通過收集本院2009 年至2019 年接受急診及限期CABG 的患者臨床資料，分析CABG 前氯吡格雷不同停藥時間對術后主要出血事件的影響，以期為研究術前抗血小板治療策略提供依據。

1 資料與方法

研究對象及分組：回顧性收集2009 年至2019年于中國醫學科學院阜外醫院因急性冠狀動脈綜合征行急診及限期CABG 的1 610 例患者臨床資料。入選標準：（1）年齡≥l8 歲；（2）入院診斷為急性冠狀動脈綜合征并行冠狀動脈造影，根據造影結果由心臟團隊共同決定行急診或限期CABG，且患者及家屬表示同意并簽署知情同意書；（3）既往規律接受阿司匹林（100 mg，1 次/d）或阿司匹林（100 mg，1 次/d）聯合氯吡格雷（75 mg，1 次/d）抗血小板治療；（4）術前阿司匹林使用至手術當日停藥。排除標準：（1）術前嚴重肝功能不全患者；（2）同時進行主動脈手術或操作的患者；（3）本次發病曾行溶栓治療的患者；（4）入院后超聲心動圖檢查提示左心室射血分數≤25%的患者。患者按照術前抗血小板治療策略分為單抗組（單用阿司匹林，n=222）和雙抗組（阿司匹林與氯吡格雷聯用，n=1 388）。雙抗組按術前氯吡格雷停藥時間分為6 個亞組：術前0～3 天（n=37）、第4 天（n=35）、第5 天（n=33）、第6 天（n=150）、第7 天（n=446）、＞7 天（n=687）。研究對象入組流程見圖1。

圖1 研究對象入組流程圖

數據收集及終點事件：通過信息中心數據庫查詢患者的基線資料、手術資料及術后出血、栓塞事件發生情況和院內死亡率。統計患者術前阿司匹林和氯吡格雷停藥時間。本研究的主要終點事件為術后主要出血事件，次要終點事件為院內死亡、術后再次心肌梗死（肌酸激酶同工酶水平升高大于10 倍或心肌肌鈣蛋白I 水平升高超過70 倍，并且有超聲心動圖或MRI 影像學證據）、術后院內腦梗死（持續48 h 并有CT 或MRI 證據）、術后院內深靜脈血栓栓塞（住院期間經血管超聲檢查診斷）和術后院內肺栓塞（經CT 檢查診斷）。根據出血學術研究會（BARC）4 型出血標準[12]定義術后主要出血事件，包括：（1）出血導致的死亡；（2）再次開胸止血；（3）圍術期48 h 內顱內出血；（4）術后48 h 內需輸注5 U 以上的全血或濃縮紅細胞；（5）術后24 h 內胸腔引流管引流量≥2 000 ml；符合其中任意一條即可定義為主要出血事件。

統計學方法：采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析。使用百分比對分類變量進行描述性統計，使用均數±標準差或中位數（P25，P75）描述連續性變量。使用卡方檢驗來進行分類變量之間的比較，采用t檢驗或非參檢驗進行連續變量的組間比較。采用Logistic 回歸分析評估CABG 前氯吡格雷停藥時間和術后主要出血事件之間的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的基線資料和CABG 相關資料比較（表1）：單抗組和雙抗組患者在年齡、性別、體重指數、吸煙史、既往史、術前用藥、心臟手術史、術前血紅蛋白水平、血小板計數、EuroSCORE 評分以及CABG 類型（雜交CABG、非體外循環CABG 比例）、病變類型（左主干病變、三支病變比例）、橋血管來源（左乳內動脈橋、右乳內動脈橋、橈動脈橋、大隱靜脈橋比例）及遠端吻合口數量方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線資料和CABG 相關資料比較[例(%)]

兩組患者手術情況和術后結果比較（表2）：雙抗組的手術時間長于單抗組[（272.3±86.9）min vs.（258.1±70.8）min，P=0.02]，但在重癥監護時間、機械通氣時間、二次手術、術后住院時間、體外膜肺氧合輔助、主動脈內球囊反搏等方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。術后出血發生情況：單抗組和雙抗組術中紅細胞輸注量≥3 U 的患者分別有7 例（3.2%）和94 例（6.8%），差異有統計學意義（P=0.04）；兩組術后24 h 胸腔引流量≥2 000 ml、術后48 h 紅細胞輸注量≥5 U 以及術中、術后24 h輸注血漿≥500 ml 和血小板≥3 U 的患者比例差異均無統計學意義（P均＞0.05）。術后院內栓塞事件發生情況：單抗組術后院內栓塞事件總發生率明顯高于雙抗組（3.6% vs.0.6%，P=0.00）；兩組分別有5例（2.3%）和8 例（0.6%）患者再次心肌梗死，差異有統計學意義（P=0.02），但在腦梗死、深靜脈血栓栓塞、肺栓塞發生率方面的差異均無統計學意義（P均＞0.05）。兩組的院內死亡率、惡性心律失常發生率均相似（P均＞0.05），雙抗組的急性腎功能衰竭發生率明顯低于單抗組（4.1% vs.5.9%，P=0.00）。

表2 兩組患者手術情況和術后不良事件發生情況比較[例(%)]

CABG 后主要出血事件危險因素分析（表3）：1 610 例患者中，共308 例（19.1%）發生主要出血事件。多因素Logistic 回歸分析顯示，阿司匹林與氯吡格雷雙聯抗血小板治療以及CABG 前第4、5、6、7 天和＞7 天停用氯吡格雷均與術后主要出血事件無明顯關聯，但術前0～3 天停用氯吡格雷與術后主要出血事件顯著相關（OR=2.569，95% CI：1.032～6.409，P=0.04）。另外，術前高血壓（OR=1.533，95% CI：1.109～2.112）、既往行心臟外科手術（OR=4.489，95% CI：2.152～9.414）、術前血紅蛋白水平（OR=0.982，95% CI：0.969～0.988）、術前血小板計數（OR=0.997，95% CI：0.990～1.000）、術前左心室射血分數（OR=0.971，95% CI：0.961～0.994），手術時間（OR=1.004，95% CI：1.002～1.005）及EuroSCORE 評分（OR=1.152，95% CI：1.064～1.252）均與術后主要出血事件顯著相關（P均＜0.05）。

表3 CABG 后主要出血事件危險因素Logistic 回歸分析（）

表3 CABG 后主要出血事件危險因素Logistic 回歸分析（）

注：CABG：冠狀動脈旁路移植術；INR：國際標準化比值；APTT：部分活化凝血酶原時間。-：無需統計

3 討論

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較大，總共入組1 610 例患者，通過比較單抗組和雙抗組術后結果，發現術前阿司匹林和氯吡格雷聯合抗血小板治療不增加術后出血事件的同時，可減少栓塞事件。為探討術前氯吡格雷停用合理時間窗，本研究對雙抗組術前氯吡格雷停藥時間精細劃分為6 個時間段，通過Logistic 回歸分析術前氯吡格雷不同停藥時間與術后主要出血事件的相關性，證實在接受急診及限期CABG 的患者中，術前3 天內停用氯吡格雷顯著增加術后主要出血事件的發生風險（OR=2.569，95% CI：1.032～6.409，P=0.04），而術前在3 天以上的各時間段停用氯吡格雷與術后主要出血事件的發生風險均無明顯關聯。這一結果為制定CABG 前停用抗血小板藥物的合理時間提供了強有力的科學依據。

本研究結果與國內的一些研究結果相似。國內學者開展的研究表明，與術前停用5 天以上相比，術前停用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療3 天不會明顯增加圍術期出血和并發癥的發生風險[13-15]。一項韓國研究表明，CABG 前持續使用氯吡格雷與術前停藥3 天以上相比，術后出血、二次開胸、圍術期輸血的發生率均無明顯差別[16]。Sun等[17]的Meta 分析表明，CABG 前較低劑量應用雙聯抗血小板治療并不會增加術后出血風險。目前歐洲心臟病學會（ESC）和美國心臟協會（AHA）相關指南指出，CABG 前持續使用低劑量阿司匹林是安全的，建議術前3～7 天停用氯吡格雷[1，18]。國外研究顯示，CABG 前氯吡格雷停藥＞5 天時，術后出血并發癥的發生風險明顯降低[19]；術前停藥時間若＜5天，則會增加圍術期出血并發癥的發生風險[2-3]。因此，目前對于CABG 前氯吡格雷的停藥時間仍存在爭議，其原因可能是缺乏大規模隨機對照研究證據，同時納入研究對象的種族差異導致對氯吡格雷反應性不同，因此指南無法對所有人群進行統一推薦。未來需要開展多中心大樣本隨機對照研究，為CABG 前抗血小板治療策略提供臨床證據。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性分析；（2）圍術期出血與多個因素相關，本研究僅選取了常見的因素；（3）沒有進一步隨訪，術后遠期結果不明確；（4）本研究入組的患者絕大多數接受非體外循環CABG，既往發表的類似研究也多選擇接受非體外循環CABG 的患者作為研究對象，通過術前抗血小板藥物不同停藥時間來探討CABG 前抗血小板藥物治療的合理時間窗是可行的[3]。

綜上所述，CABG 前氯吡格雷停藥時間大于3天不顯著增加術后主要出血事件，同時可明顯降低術后再次心肌梗死發生率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突