131I治療甲狀腺乳頭狀癌臨床療效及對甲狀腺相關抗體和基質金屬蛋白酶水平的影響

, ,

(湖南中醫藥高等專科學校附屬第一醫院內分泌科,湖南省株洲市412000)

甲狀腺癌近年來發病率出現了快速升高的趨勢，是目前最常見的內分泌系統惡性腫瘤[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌(papillary carcinoma of thyroid，PTC)是甲狀腺癌中的常見病理類型，其發病率有逐年升高的趨勢，是臨床上導致死亡的重要原因[3-4]。目前臨床上通常采用手術合并碘131(131I)治療甲狀腺癌，且其安全性和有效性已經得到廣泛的認可[5]。研究顯示，基質金屬蛋白酶可調控多種惡性腫瘤細胞的發病過程[6-7]；甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)和抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody，anti-TGAb)是自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中的常見自身抗體，其與受體結合后能夠激活NK細胞，而攻擊靶細胞，導致甲狀腺細胞破壞[8-9]。本研究旨在分析131I治療甲狀腺乳頭狀癌患者臨床療效及對甲狀腺相關抗體及基質金屬蛋白酶水平的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇本院住院2012年1月—2016年1月甲狀腺乳頭狀癌患者90例，其中男38例，女52例，年齡53～77歲，平均(65.6±11.7)歲，所有患者均經病理檢查確診為乳頭狀癌。其中肺部轉移20例，頸部淋巴結轉移70例；低危患者35例，中危患者50例，高危患者5例。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

納入標準:①甲狀腺右側腺葉含有癌灶或甲狀腺雙側均含癌灶;②無手術禁忌證;③初次行甲狀腺手術者;④病理證實為PTC(穿刺或冰凍或常規)。排除標準：①并發其他惡性腫瘤患者；②嚴重的代謝系統疾病患者；③嚴重的神經系統疾病患者或認知功能障礙患者；④臨床資料不完整或不同意本研究患者；⑤嚴重的心腎功能異常患者。

1.2 131I治療方案

在患者手術后4周進行131I治療。所有患者在本研究前均停止服用左甲狀腺素鈉片3周，禁止攝入碘4周，若近期已接受CT檢查，則131I治療推遲至檢查1～2月后進行。

所有患者均接受一次性空腹口服131I治療：無一次性口服劑量轉移者為100 mCi，有淋巴轉移者為150 mCi，有肺轉移者為200 mCi。口服131I后患者即入隔離病房觀察，禁食2 h，住院期間和出院后1月內禁止攝入碘。囑咐患者口含維生素C片防止放射性腮腺炎，口含檸檬片促進唾液腺分泌，口服伊托必利(50 mg/次，一日3次)護胃，督促患者多飲水。在服用131I 48 h后開始口服左甲狀腺素鈉片(50～100 μg/天)，服用時間為6月左右。患者出院后定期隨訪，131I治療6月后復查評價療效。

1.3 觀察指標

分別于治療前和口服131I治療6月后，抽取患者治療前后空腹靜脈血，1 500 r/min離心10 min后分離血清，進行治療前后相關指標的檢測。采用全自動生化分析儀分析白細胞數、血小板數、紅細胞數和淋巴細胞數變化,并檢測肝腎功能相關蛋白血肌酐(blood urea nitrogen，BUN)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，AST)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平的變化。放射免疫法分析血清TPO-Ab、anti-TGAb水平變化。酶聯免疫吸附測定法分析血清基質金屬蛋白酶2/9(metalloproteinase 2/9，MMP2/9)和基質金屬蛋白酶抑制劑(inhibitor of metalloproteinase 1/2，TIMP1/2)水平變化。MMP2及MMP9檢測試劑盒購自Omega公司；TIMP1檢測試劑盒購自Santa Cruz公司；TIMP2檢測試劑盒購自R&D公司。所有檢測操作均按照試劑盒說明書進行。

1.4 治療效果判定

①完全緩解(complete remission，CR)：患者在接受治療以后，腫瘤完全消失，且消失時間在1月以上；②部分緩解(partial remission，PR)：患者在接受治療后，腫瘤病灶有消失，且最大直徑及最大垂直直徑的乘積降低程度高于50%，同時未發現有新發病灶，維持狀態在1月以上；③穩定(stable disease，SD)：患者在接受治療后，病灶的最大直徑及最大的垂直直徑的乘積出現降低，但降低的程度低于50%；④進展(progressive disease，PD)：患者在接受治療后，腫瘤的病灶未出現變小的現象或出現體積增大的現象。總有效=CR+PR+SD。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 131I治療甲狀腺乳頭狀癌臨床療效

90例甲狀腺乳頭狀癌患者經131I治療后，完全緩解患者18例(20.00%)，部分緩解患者49例(54.44%)，穩定患者11例(12.22%)，進展患者12例(13.34%)，總有效率為78例(86.66%)。

2.2 131I治療前后甲狀腺相關抗體水平的變化

與131I治療前比較，131I治療后患者血清中TPO-Ab及anti-TGAb水平均明顯降低(P<0.05；表1)。

表1 131I治療甲狀腺乳頭狀癌前后血清甲狀腺相關抗體水平的變化

2.3 131I治療前后基質金屬蛋白酶水平的變化

與131I治療前比較，131I治療后患者血清中MMP2/9及TIMP1/2水平均明顯降低(P<0.05；表2)。

表2 131I治療甲狀腺乳頭狀癌前后血清基質金屬蛋白酶水平的變化

2.4 131I治療前后血細胞及肝腎功能指標的變化

與131I治療前比較，131I治療后患者白細胞、血小板、淋巴細胞、紅細胞、BUN、ALT、AST及ALP水平無明顯變化(P>0.05；表3)。

表3 131I治療甲狀腺乳頭狀癌前后血細胞和肝腎功能指標的變化 (n=90)

3 討 論

放射性131I治療是臨床治療甲狀腺乳頭狀癌的主要方式之一，該治療方式的臨床療效早已得到認可，同時安全性也較高，無明顯不良反應。但圍繞131I治療后患者體內基質金屬蛋白酶及其抑制劑和甲狀腺相關抗體水平變化的研究較少。本研究在分析131I治療甲狀腺乳頭狀癌患者臨床療效及對甲狀腺相關抗體及基質金屬蛋白酶水平的影響時發現，90例甲狀腺乳頭狀癌患者經131I治療后完全緩解患者18例(20.00%)，部分緩解患者49例(54.44%)，穩定患者11例(12.22%)，進展患者12例(13.34%)，總有效率為86.66%；與131I治療前比較，接受131I治療6月后患者血清中TPO-Ab、anti-TGAb、MMP2/9及TIMP1/2水平均明顯降低，而白細胞、血小板、淋巴細胞、紅細胞、BUN、ALT、AST及ALP水平無明顯變化，表明131I治療甲狀腺乳頭狀癌患者有較好臨床療效，且明顯降低患者血清中甲狀腺相關抗體及基質金屬蛋白酶水平，不會影響患者的肝腎功能，安全性高。

有研究表明，131I對多種惡性腫瘤均有較好的效果，但關于其在治療過程中對患者體內基質金屬蛋白酶水平變化影響的研究較少[5,10]。基質金屬蛋白酶及其抑制劑在惡性腫瘤細胞的增殖過程中具有重要的調控作用，且藥物抑制腫瘤細胞增殖的過程中，基質金屬蛋白酶的表達出現下降趨勢[11-12]。針對乳腺癌患者的研究顯示，MMP-11在患者體內的水平與循環腫瘤細胞具有相關性，該蛋白能促進腫瘤細胞的形成，其機制可能是對腫瘤的微環境進行了改變[13-14]。以往的研究也發現基質金屬蛋白酶對口腔癌的早期診斷具有重要意義，同時還可作為口腔癌患者臨床分期和病理分級的參考指標，在口腔癌患者病情預估和療效評估等方面也具有臨床參考價值[15]。本研究發現，與131I治療前比較，接受131I治療6月后患者血清中MMP2/9及TIMP1/2水平均明顯降低，表明131I治療甲狀腺乳頭狀癌患者可明顯降低患者血清中甲狀腺相關抗體及基質金屬蛋白酶水平。

甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體在多種甲狀腺疾病如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進癥、原發性甲狀腺功能減退癥中均呈現明顯的異常，但是目前尚無患者血清中上述因子水平在接受131I治療后變化的相關研究[8,16-17]。本研究也發現與131I治療前比較，接受131I治療6月后患者血清中TPO-Ab、anti-TGAb水平均明顯降低，表明131I治療甲狀腺乳頭狀癌患者有較好臨床療效，且此過程可能與影響血清中甲狀腺相關抗體水平有關。

已有證據顯示，131I治療的安全性相對較高，但部分患者也會出現乏力、食欲減退、惡心等不良反應。但在本次研究中未出現明顯的不良癥狀。因此，131I治療甲狀腺乳頭狀癌患者有較好臨床療效，且明顯降低患者血清中甲狀腺相關抗體及基質金屬蛋白酶水平，不會影響患者的肝腎功能，安全性高。