基于多維度指標的妊娠期糖尿病風險預測模型的構建與驗證

胡曉琪 翟巾幗 李靜 王文娟 安勝利 胡曉琳

南方醫科大學1護理學院，3公共衛生學院，4基礎醫學院（廣州510515）；2南方醫科大學深圳醫院（廣東深圳518101）

隨著我國孕婦人口學特征的改變及妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）診斷閾值的修訂［1］，GDM 發病率呈上升趨勢，我國為12.6%～20.9%［2］。DOHaD 理論［3］表示生命早期宮內血糖環境對成年后健康與疾病有重要影響，例如肥胖、糖尿病等一系列風險［4-5］；且在24 ～28 周進行GDM 篩查前，孕婦就已經出現高血糖狀態，因此有必要進行GDM 風險預測。然而，目前模型中預測因子較難獲取，增加了孕婦檢查負擔，使得部分模型的臨床實用性不高。因此，本研究將基于多維度指標構建GDM 風險預測模型，發現潛在且獲得性較高的指標，為早期篩查GDM 提供評估工具。

1 資料與方法

1.1 病例來源通過便利抽樣方法，在南方醫科大學深圳醫院產科門診開展研究，在2019年8-11月納入建模組孕婦，2020年8月納入驗證組孕婦。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）妊娠6 ～41 周；（3）在妊娠24 ～28 周進行了75 g 口服糖耐量試驗（OGTT）；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）在妊娠前患有1 型或2 型糖尿病；（2）具有妊娠合并癥和并發癥：心臟病、流產、死胎等。剔除標準：產檢資料完整性較差。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料自行編制問卷，內容包括：（1）人口學特征：年齡、職業、文化程度、籍貫。（2）臨床特征：距離上一次妊娠時間、孕前體質量指數（body mass index，BMI）、月經初潮年齡、月經量、月經周期、分娩巨大兒史、既往GDM 史、多囊卵巢綜合癥、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、孕次和產次。（3）生化指標：孕早期的游離β?HCG 和妊娠相關血漿蛋白、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖和平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP），調查者從電子病歷系統中獲取。

1.2.2 GDM 診斷標準參照最新診斷標準［1］，空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h 血糖≥10.0 mmol/L，2 h 血糖≥8.5 mmol/L 中任何一項血糖達到或高于其數值即可診斷為GDM。

1.3 調查方法調查者采用一致的指導語向孕婦介紹本研究的目的、意義和填寫注意事項，獲得知情同意之后發放問卷，并當場回收和檢查問卷。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0軟件和Empower?Stats 3.0 軟件進行數據分析，經正態性檢驗，偏態分布計量資料的描述采用M（P25，P75），計數資料采用例（%）。兩組計量資料的比較采用Mann?WhitneyU檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。將單因素分析P＜0.05 或具有臨床意義的的變量采用赤池信息原則的logistic 逐步回歸分析構建模型并繪制列線圖，應用曲線下面積（area under curve，AUC）、校準圖和決策曲線分析（decision curve anal?ysis，DCA）評價模型。采用bootstrap 抽樣法（重采樣1 000 次）進行模型的內外部驗證。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GDM 孕婦與非GDM 孕婦人口學特征、臨床特征和生化指標的比較在建模組中，有147 例GDM 孕婦（20.00%）；在驗證組中，有35 例GDM 孕婦（19.23%）。在建模組和驗證組中，GDM 孕婦的年齡、孕前BMI、既往有GDM、糖化血紅蛋白、空腹血糖均顯著高于非GDM 孕婦（P＜0.05），見表1。在籍貫、職業、文化程度、月經初潮年齡、月經量、月經周期、孕次、產次、分娩巨大兒史、多囊卵巢綜合癥、吸煙、飲酒、游離β?HCG 方面，GDM 孕婦與非GDM 孕婦差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 GDM 組與非GDM 組的人口學特征、臨床特征和生化指標比較Tab.1 Comparison of demographic characteristics，clinical feature and biochemical indicators between the GDM and the non?GDM M（P25，P75）

2.2 基于年齡、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 構建模型將單因素分析中P＜0.05 或具有臨床意義的變量代入多因素回歸分析構建模型，模型呈現了年齡、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 等4 個因素，見表2。

2.3 GDM 預測模型的區分度、校準度和臨床可用性評價GDM 預測模型的AUC 為0.75（95%CI：0.71 ～0.80），說明構建的模型具有較好的區分度。校準曲線顯示模型預測GDM 發生概率與實際診斷為GDM 概率之間具有一致性，見圖1。DCA 顯示，閾概率0.05 ～0.75，模型表現為正的凈效益，見圖2。在圖中有兩條線，它們代表兩種極端情況，標“無”的橫線表示所有人群診斷為陰性，且都沒有進行干預，獲得的效益為0，標“全部”的斜線表示所有人群診斷為GDM，均進行干預所獲得的效益。紅色的線是采用GDM 預測模型將孕婦分為GDM 與非GDM 所獲得臨床效益。

表2 GDM 預測模型的多因素回歸分析Tab.2 Multivariate regression analysis of predictive model for GDM

圖1 GDM 觀察概率和預測概率的校準圖Fig.1 Calibration plot of GDM observation probability and prediction probability

圖2 GDM 預測模型的決策曲線分析Fig.2 Decision curve analysis of predictive model for GDM

2.4 GDM 預測模型的驗證GDM 預測模型的內外部驗證結果顯示模型在建模人群和外推過程中表現較好的預測效能，見表3。

2.5 GDM 預測模型的列線圖展示根據孕婦資料，在圖中的每個變量的橫軸上讀取孕婦在此變量的對應點，每個變量對應點垂直交于標有“分數”軸上的點的數值是此變量的分數，每個變量分數之和為總分。在“總分”軸上尋找總分的對應點，垂直交于“GDM”軸上的點的數值為GDM 的預測概率。如1 例年齡為30 歲（34 分）、有既往GDM史（62 分）、MAP 為80 mmHg（26 分）和糖化血紅蛋白為5%（57 分）的孕婦，她的總分為179 分，GDM的預測概率為0.66，見圖3。

表3 GDM 預測模型的預測準確性分析Tab.3 Analysis of prediction accuracy of prediction model for GDM

3 討論

圖3 GDM 預測模型的列線圖Fig.3 The nomogram of predictive model for GDM

3.1 GDM 的預測因子本研究從人口學特征、臨床特征和生化指標3 個維度尋找GDM 的獨立危險因素，模型最終呈現了年齡、既往GDM 史、MAP 和HbA1c 等4 個因素，它們可從電子病歷系統中獲取，充分利用了臨床資源，與部分探討較難獲得的生物標志物與GDM 關系的研究相比［6］，本研究構建的模型臨床實用性較高。本研究顯示既往GDM史是最強預測因子，在調整混雜因素后，既往有GDM 的孕婦患GDM 的風險是正常孕婦的7.70 倍。陳夢凡等［7］研究顯示為7.30 倍，本研究與之結果相似。

年齡是一個常見的GDM 預測因子，有研究對12 個GDM 預測模型進行多中心驗證［8］發現，大多數模型納入了年齡。年齡影響GDM 的機制在于隨著年齡的增加，孕婦的生育能力和器官功能有所降低［9］，胰島素受體親和力和分泌能力下降，導致胰島素抵抗［10］，增加高血糖的風險。

MAP 是指心臟每收縮和舒張一次動脈血壓平均值。MAP 可預測GDM 的發生主要有兩個原因，一方面，妊娠期高血壓與GDM 均屬于代謝綜合征［11］，胰島素抵抗是兩者共同的發病機制，且妊娠期高血壓與GDM 存在共同的危險因素［12］，MAP 是兩者的獨立危險因素，可作為預測GDM 的指標。另一方面，子癇前期和GDM 均會發生系統性內皮功能障礙和血管損傷的病理生理改變，MAP 是子癇前期的篩查指標，子癇前期是GDM 的獨立危險因素［13-14］，因此MAP 可預測GDM。孕前BMI 在本研究模型中不具有統計學意義，與既往研究不相符［8］，可能的原因是本研究超重和肥胖的孕婦較少，且BMI 與MAP 存在相關和混雜作用，血壓較高者具有較高的體質量指數。

HbA1c 可診斷GDM 的嚴重程度，反映孕婦2 ～3 個月內的平均血糖水平，它的水平取決于血糖濃度、血糖與血紅蛋白接觸時間和紅細胞生存周期［15］。有研究［16］表明HbA1c 聯合其他因素對GDM 的發生具有預測價值，本研究與之結果相似。

3.2 GDM 預測模型的臨床應用價值本研究進行了傳統的模型評價，但是，AUC 和校準圖均反映模型的預測準確性，不能反映模型對臨床實踐的改進效果。因此，采用了DCA評價模型的臨床可用性，它不需要實際了解臨床干預支出和孕婦的主觀意向，就能夠綜合比較模型篩查后干預的臨床效益與全部患者進行干預或不干預的臨床效益。

目前國內外研究取得了一定進展，但是部分研究缺乏外部驗證。研究者較為重視模型的構建，而模型的驗證存在滯后現象［17］，導致較少模型應用于臨床實踐。本研究進行了模型的內外部驗證，提示模型應用在相同和不同人群中具有適用性。并采用了列線圖進行模型可視化，為臨床醫護人員提供了GDM 篩查工具，能夠更好滿足孕產婦對醫療健康的服務需求［18-19］。

綜上所述，本研究構建基于年齡、既往GDM史、MAP 和HbA1c 的GDM 風險預測模型，具有較好的預測效能和臨床可用性。預測指標來自調查問卷和常規產檢資料，充分利用了已有的臨床資源，減少孕婦的心理和醫療負擔，促進醫療資源的合理利用，使得模型具有實用、便利和無創的優勢。本研究的局限性為外部驗證采用時間驗證的方法，如采用空間驗證進行多中心的外部驗證，將更能評價模型的外推性。