促進鼻內鏡術后黏膜損傷修復的研究進展

劉曉瑜 崔德威 李峰 麥穎達

【摘要】 鼻腔黏膜損傷常見的主要因素包括有功能性鼻內鏡手術、鼻腔炎癥感染、創傷及放化療等。其中功能性鼻內鏡手術后術腔黏膜的損傷恢復情況對患者手術成功率及術后復發至關重要。因此，本文重點討論功能性鼻內鏡術后并發癥、鼻腔黏膜創面愈合特點及現有各種促進術腔黏膜修復的治療方案，為臨床鼻內鏡術后治療提供參考。

【關鍵詞】 功能性鼻內鏡術 創面愈合 術后護理 再生醫學

Research Progress in Promoting Mucosal Injury Repair after Endoscopic Sinus Surgery/LIU Xiaoyu， CUI Dewei， LI Feng， MAI Yingda. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -172

[Abstract] The main factors of nasal mucosal injury include functional endoscopic sinus surgery， nasal inflammation， infection， trauma， radiotherapy and chemotherapy. Among them， the recovery of the intraoperative mucosa after functional endoscopic surgery is very important for the success rate of surgery and postoperative recurrence. Therefore， this paper focuses on the complications after the operation of functional nasal endoscopy， the healing characteristics of nasal mucosa wounds， and various existing treatment schemes to promote the repair of surgical cavity mucosa， so as to provide reference for the clinical treatment after nasal endoscopy.

[Key words] Functional endoscopic sinus surgery Wound healing Postoperative care Regenerative medicine

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.040

慢性鼻竇炎是指出現以下兩種或兩種以上癥狀，如鼻塞、流涕、面部腫脹疼痛及嗅覺減退或消失，其中一種癥狀必定是鼻塞或者流涕，并且病程不小于12周的鼻竇黏膜的慢性炎癥[1]。臨床上慢性鼻竇炎主要的治療方式包括藥物治療、手術治療及健康教育。其中，功能性鼻內鏡手術被認為是治療經藥物治療無效的慢性鼻竇炎及鼻息肉的常規治療方式。但是，功能性鼻內鏡手術不可避免地會造成鼻腔黏膜二次損傷并可能導致嚴重的并發癥，如鼻腔粘連、肉芽形成、感染、狹窄、出血、骨炎或纖維化等[2-3]，從而影響手術效果。故功能性鼻內鏡手術后鼻腔黏膜的愈合情況是影響手術效果的重要因素。

1 鼻腔黏膜創面愈合特點

功能性鼻內鏡手術后，許庚等[4]將鼻腔黏膜轉歸大體劃分為3個階段：術腔清潔階段、黏膜轉歸競爭階段和上皮化完成階段。同時在生理學上，根據兔和大鼠鼻腔黏膜損傷模型又可將鼻腔黏膜創面愈合劃分為傷口止血、炎癥、增殖和組織重塑等階段[5-6]。功能性鼻內鏡手術過程中不可避免地出現鼻腔黏膜損傷、出血，機體通過激活體內凝血途徑形成纖維蛋白止血[7]。在術后早期的3～5 d，損傷的鼻腔黏膜中血痂形成，黏稠的分泌物附著形成干痂，同時黏膜表面纖維素滲出形成偽膜。隨著時間的推移，術腔黏膜纖毛功能的恢復，術后10 d左右，術腔的血痂、干痂及偽膜較前減少，術腔變得較前清潔干凈并顯示出術腔輪廓，為下一階段（炎癥期）做準備[4]。

在術后3～10周內，術腔黏膜進入轉歸競爭階段，又稱為炎癥期。這時期，術腔內囊泡、息肉及肉芽組織開始生長，纖維結締組織增生、粘連，黏膜再生和上皮化也在同時進行，術腔黏膜正常轉歸與病變形成競爭性生長，處理不當病變組織就會不斷擴展并阻礙上皮化的正常生長，形成遷延性炎癥，導致術腔粘連、術腔和竇口縮窄甚至閉塞[4，8]，嚴重影響手術的效果。然而在這階段一旦感染被清除，術腔黏膜將在術后11～14周內完成增殖[4]，并進入組織重塑階段。這時鼻腔上皮細胞向特定的細胞類型分化，如杯狀細胞和纖毛細胞等，黏膜逐漸恢復到正常結構。

2 功能性鼻內鏡手術后常見的并發癥

功能性鼻內鏡術不可避免地對鼻腔黏膜造成二次損傷并導致相關的并發癥，如術后血腫形成、鼻腔粘連、狹窄、感染、骨炎、瘢痕、纖維化等[2-3]。其中血腫是細菌的良好培養基，同時結痂出現有可作為瘢痕形成的橋梁，導致術后鼻腔阻塞和中鼻道粘連形成等[9]。此外，部分患者功能性鼻內鏡手術后炎癥的感染可導致術腔內骨質增生增厚[10]，最終導致竇口狹窄引流通氣不暢，影響手術的效果。因此，功能性鼻內鏡手術后促進黏膜轉歸的主要目標是控制術后出血、炎癥、防止粘連等，加速黏膜愈合過程。

3 促進功能性鼻內鏡手術后黏膜恢復的治療

臨床上常見的促進功能性鼻內鏡手術后術腔黏膜恢復的措施主要包括有靜脈注射或口服抗生素，口服糖皮質激素、鼻腔局部用藥、鼻腔沖洗和鼻腔填塞等。它們主要是通過控制術后出血及感染、減輕術腔炎癥、防止粘連等來促進術腔黏膜恢復的過程。

3.1 全身用藥 臨床上功能性鼻內鏡手術后常用口服或靜脈注射抗生素、糖皮質激素及促排劑等全身用藥來減輕術后炎癥及感染，促進黏膜的愈合。

3.1.1 全身抗生素 抗生素是臨床上功能性鼻內鏡手術后常規的治療方案。根據研究表明，短期的全身使用抗生素阿莫西林克拉維酸鉀與安慰劑相比，在鼻塞、流涕及嗅覺改善中并沒有明顯差異[11]。同時Jiang等[12]研究指出短期使用阿莫西林克拉維酸鉀與安慰劑相比，在改善鼻竇炎癥狀和鼻內鏡評分中并沒有明顯的差異。此外，根據閱讀相關的文獻顯示，與安慰劑相比，在治療慢性鼻竇炎中長期使用大環內酯藥物并沒有觀察到明顯的差異。同時，EPOS2020指導小組根據現有的研究薈萃分析指出，根據目前研究尚不確定使用長期抗生素治療是否會對成人慢性鼻竇炎患者的預后產生影響[1]。

現有的證據尚不能確定抗生素的使用對成人慢性鼻竇炎預后的影響，但卻常有報道提出抗生素引起胃腸道不良反應的現象，如腹瀉及食欲不振等。除此之外，由于細菌對抗生素多重耐藥性的出現，建議臨床上應減少抗生素的使用。

3.1.2 全身糖皮質激素 全身糖皮質激素的使用可快速減輕術腔炎癥反應，縮小鼻息肉，同時減輕嗅裂區黏膜水腫，使嗅覺快速改善[1]。全身糖皮質激素的應用，特別是術后，可能與改善慢性鼻竇炎及鼻息肉患者的內窺鏡評分和降低復發風險密切相關[13]。根據EPOS2020指導小組的意見，術后短期的全身類固醇激素使用對生活質量沒有影響，但對于鼻噴激素治療效果不佳患者，每年予1～2個療程的全身激素作為補充治療[1]，可明顯改善患者的臨床癥狀。但是，長期使用全身性糖皮質激素可能會導致過多副作用，如股骨頭無菌性壞死、誘發肥胖、抑制免疫以及眼眶和精神癥狀等，故全身類固醇激素的使用需結合患者病情綜合考慮。

3.1.3 口服桉檸蒎腸溶軟膠囊 桉檸蒎腸溶軟膠囊是由桃金娘科桉屬、蕓香科桔屬及松科松屬植物的提取物所組成，主要作用于纖毛清除系統，解除纖毛清除系統障礙，堿化黏液，調整黏液pH值，降低黏液的黏滯度，發揮β擬交感效應，刺激纖毛運動，促進黏液排出及調節分泌，恢復粘液毯比例，保證粘液毯完整和持續更新，恢復纖毛清除系統功能，重建整個系統清除防御機制，促進鼻內鏡術后鼻腔黏膜的修復[14]。因此，功能性鼻內鏡手術后，在排除相關禁忌證后可常規使用桉檸蒎腸溶軟膠囊來促進術后術腔黏膜的恢復。

3.2 鼻腔局部用藥

3.2.1 鼻用糖皮質激素 鼻用糖皮質激素被認為是控制術后鼻竇炎復發的標準藥物，常被用于調節術后術腔黏膜愈合的炎癥階段[15]。據研究分析指出，長期鼻腔糖皮質激素的使用對慢性鼻竇炎患者的治療是安全有效的。功能性鼻內鏡手術后常規給予推薦劑量的鼻噴糖皮質激素治療，并不會出現糖皮質激素的全身副作用及局部的不良反應，如眼內壓升高和晶狀體渾濁等[1]，同時又可以減輕術腔炎癥反應、預防鼻息肉復發。鼻用糖皮質激素在促進術后術腔黏膜愈合中效果良好且不良反應小，在鼻內鏡手術后治療中值得大力推廣應用。

3.2.2 鼻腔噴霧抗生素及抗真菌性藥物 據以往觀點認為，功能性鼻內鏡手術后術腔的炎癥反應主要是微生物感染所致，鼻腔噴霧抗生素及抗真菌性藥物在功能性鼻內鏡術后管理中具有重要作用[16]。然而，據現有的臨床研究分析，尚不確定局部抗菌療法是否對成人慢性鼻竇炎預后產生積極的影響[1]。在抗生素耐藥的微生物時代，這兩種療法在功能性性鼻內鏡手術后的管理上已逐漸被淘汰了。

3.2.3 鼻腔噴霧生物活性化合物 隨著給藥技術的發展，除了鼻噴糖皮質激素及抗生素的使用外，鼻腔噴霧還可用于輸送具有生物活性的化合物，如細胞外基質、凝血級聯成分等。Nyman等[17]通過體外皮膚創傷愈合模型證實了細胞外基質透明質酸可以促進黏膜再上皮化。此外，Manuele[18]研究表明，鼻腔內霧化使用透明質酸鈉可以促進功能性鼻內鏡手術后術腔黏膜的恢復，同時保持患者在整個黏膜恢復過程中的舒適感。此外，相關的研究同時表明，通過鼻腔噴霧的給藥方式將凝血級聯成分輸送至術腔黏膜中可減少術后出血及血腫的形成，促進術腔黏膜的愈合[19]。除此之外，Yu等[20]一項前瞻性研究顯示，術后術腔中使用纖維蛋白噴霧劑后，可以減少術腔內的出血、血痂及干痂形成、粘連、肉芽組織、感染及竇口狹窄等，同時可以提高患者的舒適度。隨著技術的發展，越來越多物質可通過鼻腔噴霧促進鼻腔黏膜恢復。但是相關的臨床研究相對來說仍較少，確切的臨床效果可能仍需更多的臨床研究提供數據支持。

3.3 鼻腔填塞 功能性鼻內鏡手術后鼻出血是影響術腔黏膜愈合的一個重要因素，鼻腔填塞主要是通過壓迫術腔止血、防止術腔粘連來促進術后術腔黏膜愈合的一種治療手段。鼻腔填塞物可以分為可吸收和不可吸收兩種，可吸收的鼻腔填塞物的出現，一定程度上減少了不可吸收材料拔除過程中所造成的鼻腔黏膜二次損傷，同時起到更好的防粘連和止血的效果。隨著醫學生物材料的發展，鼻腔填塞已經被改造成不單單具有防止粘連和壓迫止血的功能，而且具有了鼻腔輸送藥物的功能。據文獻[21-22]表明，與生理鹽水浸泡的填充物相比，糖皮質激素藥物洗脫和抗生素藥物洗脫的生物可吸收填充物在術后術腔黏膜愈合過程和患者滿意度方面都有顯著的改善。糖皮質激素緩釋支架會隨之時間推移緩慢釋放激素，不但減低藥物全身暴露的風險，又減少了對患者日常給藥的依賴。與對照組相比，藥物緩釋支架的安全性也得到了充分的證實。然而另一份薈萃分析顯示[1]，與安慰劑相比，糖皮質激素洗脫支架、間隔物和敷料術后術腔放置對患者主觀的生活質量并無明顯影響，但對于客觀的Lund-Kennedy評分具有顯著影響而且可能還與藥物的作用時間及其濃度呈正相關，根據目前關于糖皮質激素藥物支架的研究，EPOS2020指導小組并不建議術后術腔內立即使用糖皮質激素洗脫植入物[1]。目前而言，糖皮質激素藥物支架在功能性鼻內鏡手術后的使用尚無明確的定論，況且它價格不菲，因此，在鼻內鏡手術后是否應該立即植入糖皮質激素支架仍需要更大范圍的研究，包括長期的安全評估。

3.4 鼻腔清理 鼻竇黏膜干痂和血塊形成的過程通常被認為與功能性鼻內鏡手術后暴露的鼻竇黏膜失水有關，阻斷進入鼻腔的氣流可明顯減少術后結痂和粘連的發生[23]。功能性鼻內鏡手術后大量痂皮和血凝塊可截留黏液，引起鼻竇再次感染。此外，舊血本身是細菌的良好培養基，結痂還可成為形成瘢痕的橋梁，導致術后鼻腔阻塞和中鼻道粘連形成[9]。去除舊血、鼻腔分泌物、不吸收的填充物和裸露的碎骨片可以減少炎癥刺激及造成瘢痕的框架[24-25]。但是，鼻腔的清理不可避免地會造成黏膜二次損傷，從而延遲術腔黏膜愈合過程。因此，術后過于頻繁的術腔清理并不利于術后術腔黏膜的恢復。Kim等[23]研究表明，功能性鼻內鏡手術后睡眠時及吃飯時使用棉球填充鼻腔持續28 d可明顯減少結痂和粘連的形成，減少術后清創時的疼痛和縮短清理時間，促進術后早期術腔黏膜的愈合。功能性鼻內鏡手術后鼻腔清理是必要的，鼻內鏡手術后可常規給予棉球前鼻孔填塞，減少術后術腔分泌物及干痂的形成，從而縮短鼻腔清理時間及減輕疼痛，促進創面愈合。

3.5 鼻腔沖洗 鼻腔沖洗可以清理鼻腔中的黏液、結痂，增強纖毛擺動，破壞和清除抗原、生物膜和炎性介質等，改善鼻腔生理環境，改善鼻腔黏膜功能。此外，生理鹽水還可以作為藥物的載體，提供足夠的容量將藥物輸送至術腔黏膜處[1]。研究表明，鹽溶液的組成成分與鼻腔沖洗的效果密切相關。鼻腔沖洗液中加入鈉和氯等離子可以促進上皮細胞的完整性和功能[26]。此外，添加鎂離子，還可通過直接抑制5-脂氧合酶、促進細胞修復和限制炎癥。同時，鎂離子還可以起到抑制嗜酸性粒細胞的作用，減少炎癥因子的分泌，從而促進術后術腔黏膜的恢復。臨床上鼻腔沖洗液類型眾多，如生理鹽水、高滲鹽水、乳酸林格氏液、海鹽水等。有研究顯示，高滲鹽水鼻腔沖洗并未取得比等滲溶液沖洗更好的效果[1]。但是，Low等[27]研究表明，在術后鼻腔沖洗液中，乳酸林格氏液沖洗比等滲和高滲鹽水沖洗效果更佳。鼻腔沖洗已被證實可以促進術后術腔黏膜的轉歸，在所有沖洗液中，乳酸林格氏液似乎更值得推廣。

3.6 蜂膠 一項對大鼠模型和鼻部黏膜損傷的研究顯示，蜂膠的使用可減輕鼻黏膜傷口的炎癥反應和增強黏膜愈合效果，同時還可以起到保護鼻黏膜中的杯狀細胞和纖毛的作用[28]。然而，有研究表明，在生理鹽水鼻腔沖洗或噴霧中添加蜂蜜與安慰劑組相比并沒有明顯的相關差異[29-31]。故蜂膠在功能性鼻內鏡手術后是否可促進術后鼻腔黏膜恢復及減輕術腔的炎癥反應可能仍需更多研究加以論證。

3.7 木糖醇 木糖醇是一種低碳糖醇，它降低了呼吸道表面液體的鹽濃度，通過破壞葡萄糖細胞壁運輸和細胞內糖酵解，抑制細菌生長，從而改善先天免疫系統，預防氣道感染[1]。根據相關的研究表明，與生理鹽水相比，木糖醇在減少術后患者主觀的SNOT-22評分及總癥狀視覺模擬評分中具有明顯的優勢[32-33]。

3.8 木葡聚糖 木葡聚糖是一種天然多糖，具有“粘蛋白樣”分子結構和黏膜黏附特性，能夠減少細菌的黏附和侵襲[34]。Passali等[35]研究表明，木葡聚糖噴鼻劑與生理鹽水相比，木葡聚糖噴鼻劑可顯著減少鼻腔癥狀和體征。與生理鹽水相比，木糖醇和木葡聚糖在改善術腔黏膜恢復中效果更為顯著。因此，臨床上值得推廣運用來促進術后術腔黏膜的恢復，減低手術復發率，提高患者的生活質量。

3.9 姜黃素 黏膜的氧化損傷和炎癥反應常被認為是慢性創面不愈合的主要因素。姜黃素是一種具有消炎和清除自由基功能的天然多酚類抗氧化劑化合物，同時又具有抗感染，抗炎和抗氧化特性，已被證明是一種良好的促進傷口愈合新方法[36-37]。Gokhan等[38]的大鼠鼻損傷模型研究表明姜黃素可以明顯的減輕鼻腔黏膜的炎癥反應，顯著加速了傷口愈合。

3.10 組織工程和再生醫學 組織工程是通過干細胞、仿生支架和生物活性分子三個要素的組合來實現組織修復和再生。Kavuzlu等[39]通過兔鼻腔黏膜損傷模型，將脂肪來源的間充質干細胞或干細胞薄片植入鼻黏膜中的研究發現，兩者均可提高兔鼻腔黏膜的愈合能力。其次，Rabiatul等[40]利用表面功能化技術研究表明，組織支架能夠支持呼吸道上皮細胞附著，促進細胞增殖。除此之外，細胞分泌的生長因子、條件培養基等在再生醫學方面也是一個充滿期待研究方向。比如神經生長因子及胰島素生長因子已被報道能促進手術后上皮愈合[41-42]。

4 展望

隨著醫學的進展及人們對鼻腔黏膜愈合的認識不斷加深，在鼻腔黏膜創傷后處理方面，許多干預措施都有所創新并在鼻腔黏膜創傷愈合中取得了良好的效果。除了保守治療外，組織工程及再生醫學在促進鼻腔黏膜恢復過程中提供了巨大潛能，但仍需要進行嚴格的臨床試驗去加以驗證。

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（收稿日期：2020-12-14） （本文編輯：田婧）