依庫珠單抗治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿的研究進展

楊衛 張國香

【摘要】 陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）源于磷脂酰肌醇多糖A類（PIG-A）基因的體細胞突變引起，該突變導致糖基磷脂酰肌醇錨連蛋白缺乏。而缺乏這種錨連蛋白（CD55、CD59）之一會導致溶血。臨床表現包括慢性溶血，血栓栓塞性疾病，感染性并發癥，慢性腎臟損傷，肺動脈高壓和平滑肌功能障礙。依庫珠單抗（Eculizumab）是一種針對末端補體蛋白C5的人源化單克隆抗體，可以使PNH患者的存活率顯著提高，并減少并發癥。但帶來強大療效的同時，也面臨著許多的難題。例如：骨髓衰竭、突破性溶血、感染等。本文回顧了依庫珠單抗在PNH治療中取得的研究進展，并介紹目前尚未解決的難題。

【關鍵詞】 陣發性睡眠性血紅蛋白尿 依庫珠單抗

Research Progress of Eculizumab in the Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Review/YANG Wei， ZHANG Guoxiang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -181

[Abstract] Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria （PNH） is caused by somatic mutations in the phosphatidylinositol polysaccharide class A （PIG-A） gene， which results in glycosylphosphatidylinositol anchoring protein deficiency. The deficiency of one of these ancholectin proteins （CD55， CD59） can lead to hemolysis. Clinical manifestations include chronic hemolysis， thromboembolic disease， infectious complications， chronic kidney injury， pulmonary hypertension， and smooth muscle dysfunction. Eculizumab is a humanized monoclonal antibody against terminal complement protein C5， which can significantly improve the survival rate of PNH patients and reduce complications. But at the same time， it also faces many problems. For example： bone marrow failure， breakthrough hemolysis， infection， etc. This paper reviews the progress of the study of Eculizumab in PNH treatment， and introduces the problems that have not been solved.

[Key words] Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Eculizumab

First-authors address： Changzhi Medical College， Changzhi 046000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.042

PNH是由PIG-A基因突變引起，該基因突變阻止糖基磷脂酰肌醇錨連蛋白（GPI-AP）的重要成分N-乙酰氨基葡萄糖磷脂酰肌醇的合成。由于GPI錨連的補體抑制蛋白的缺乏，特別是CD55（衰變加速因子）和CD59（膜攻擊復合物抑制因子），導致克隆細胞表面的慢性失控補體激活[1]。這些事件導致膜攻擊復合物的形成，繼而引起細胞溶解。末端補體通路的慢性異常激活也會導致炎癥、內皮激活、血小板激活和血栓前狀態。當GPI-AP陰性的紅細胞被溶解時，游離血紅蛋白被釋放到血漿中。在攜帶突變的造血干細胞達到克隆優勢的患者中，清除血紅蛋白的機制變得飽和，血漿中游離血紅蛋白和紅細胞微粒水平升高[2]。這會導致一氧化氮耗竭，活性氧增加，內皮功能障礙，血小板和單核細胞活化。由此產生的PNH通常以溶血性貧血、血栓形成和器官損害為特征，癥狀包括血紅蛋白尿、嚴重疲勞、腹痛、吞咽困難、勃起功能障礙、腎功能障礙和肺動脈高壓。如果不進行治療，PNH診斷后的6年死亡率為14%～30%[3-4]。異基因骨髓移植是唯一的治愈方法，僅推薦用于同時存在嚴重再生障礙性貧血患者或表現為克隆進化的患者[5]。對于其他具有高疾病活動性的PNH患者，推薦使用依庫珠單抗治療，它是一種重組人源化單克隆抗體，通過靶向C5和抑制膜攻擊復合物的形成可以減少溶血[6]。

1 依庫珠單抗的臨床療效

1.1 提高存活率和預防血栓 依庫珠單抗是在臨床試驗研究中第一種能夠抑制補體介導的PNH血管內溶血的藥物。它可以結合C5補體部分，阻止C5轉化酶激活C5b，從而抑制MAC的形成[6]。2007年，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準該藥用于治療PNH相關溶血。通過解決與慢性補體介導的血管內溶血相關的衰弱體征，降低了輸血需求，改善了貧血并提高了生活質量[7]。該藥推薦維持量是固定的（每2周±2 d 900 mg），而不是根據體重或身體表面積。使用依庫珠單抗治療對存活率有著較好的影響，文獻[8]于2002-

2010年使用依庫珠單抗治療79名PNH患者，治療組顯示出與年齡和性別匹配的普通人群的相同存活率。文獻[3]表明，服用該藥的PNH患者5年后存活率超過90%。文獻[9]證明依庫珠單抗在懷孕期間是安全的，并可能改善母嬰結局，但缺乏正式的毒理學或隨機研究。依庫珠單抗臨床益處不僅僅是抑制血管內溶血和可能的血紅蛋白不穩定。事實上，治療補體阻斷的另一個結果是預防血栓栓塞。文獻[10]得出依庫珠單抗治療期間的血栓栓塞率與治療前（7.37次事件/100患者-年VS 1.07次事件/100患者-年）相比降低了85%。甚至在已經接受抗血栓治療的患者中也表現出了這種效應，治療后的血栓栓塞率從10.61次事件/100患者-年降至0.62次事件/100患者-年[10]。

1.2 血液學反應 使用依庫珠單抗進行抗補體治療，幾乎所有PNH患者都能持續抑制補體介導的溶血[7]。然而，終點主要是根據乳酸脫氫酶（LDH）評估確定輸血的獨立性和溶血的減少。雖然大多數患者（包括非輸血患者），血紅蛋白水平有明顯改善，但仍存在可變性貧血[7，11]。目前尚未建立明確定義的反應類別。2009年，Risitano等[12]根據經驗將服用依庫珠單抗的PNH患者的血液學反應分為（1）完全緩解：不輸血，血紅蛋白穩定>11 g/dL;（2）良好緩解：不輸血，血紅蛋白在8～11 g/dL之間;（3）部分緩解：仍在輸血，但輸血需求減少了至少50%;（4）輕微緩解：輸血需求沒有變化，或減少了<50%。服用依庫珠單抗的PNH患者中不超過三分之一的人達到了正常的血紅蛋白值，需要對這種有限且低于預期的血液學益處進行研究。更多的長期數據證實，盡管在依庫珠單抗治療下總體持續有效并提高存活率，但血液學的益處仍然是可變的[11，13]。因此，除了輸血獨立性外，血紅蛋白正常化似乎是一個離散的終點，可以用來表征血液學反應。考慮到現在大多數新的PNH患者在接受多次輸血之前開始抗補體治療，可以提出以下反應類別，（1）完全緩解：沒有輸血且血紅蛋白正常，也沒有溶血證據;（2）主要緩解：沒有輸血且血紅蛋白正常，有血管內或血管外溶血證據;（3）良好緩解：沒有輸血，有持續性慢性輕度貧血或殘余血管內溶血證據;（4）部分緩解：持續性慢性中度貧血和/或偶發的紅細胞輸血;（5）輕微緩解：常規紅細胞輸血;（6）無緩解：定期和頻繁的紅細胞輸注[14]。對于在開始使用依庫珠單抗之前有記錄的定期輸血史的PNH患者，后兩種血液學反應類別也可以根據輸血負擔的減輕來定義：≥下降50%的患者可被歸類為輕度應答者，而下降<50%的患者可被歸類為無應答者。血液學反應不佳的患者可根據持續血管內溶血的證據進一步區分（基于LDH≤1.5或> 1.5 正常值上限）。需要強調的是，沒有血液學反應并不一定意味著從依庫珠單抗沒有臨床益處。將來，對于其他抗補體藥物可以更好地去了解血液學益處不令人滿意的原因，最終推動治療決定。

2 依庫珠單抗不能滿足PNH的所有臨床需要

2.1 并非對100%的受試者有效 臨床療效是一個連續變量，部分患者治療后不需要輸血，并且其中只有一小部分患者的血紅蛋白會達到正常[15]。在次優應答者中，溶血可能是通過C3使PNH紅細胞調理來介導的。實際上，由于C3調理作用，CD55缺乏會導致PNH紅細胞持續血管外溶血[15-16]。目前針對C3轉化酶成分和更早的C1s步驟的新藥正在研究中[17]。進一步的治療可能包括選擇性脾栓塞或照射以減輕脾功能亢進，以及使用促紅細胞生成劑來逆轉相對的促紅細胞生成素不足。從分子角度，文獻[18]在11例對依庫珠單抗反應較差的日本PNH患者中發現了C5（Arg885His）多態性。一種針對不同于依庫珠單抗識別表位的抗C5抗體阻斷了C5基因多態性患者血清中的溶血活性。C5多態性在日本人群中的患病率高達3.5%，在我國漢族人群中也存在。最后，對補體受體基因CR1的研究表明，低親和力等位基因L的純合性與依庫珠單抗的不良反應之間存在關聯[19]。目前針對各種表位的C5抗體、C5的天然環狀抑制劑，以及針對肝臟C5RNA的小干擾RNA的新技術正在開發中，并有望在這種依庫珠單抗耐藥的情況下有效[17，20]。

2.2 突破性溶血 一些患者可能會在隨后的輸液之前表現出突破性的血管內溶血，即LDH升高和溶血體征和癥狀再現。這些病例可以通過將藥物間隔時間縮短至12 d，或在必要時將劑量增加到1 200 mg或更高來處理。另一種可能是感染發作、創傷或其他補體激活條件下出現溶血，因為這些情況可能會增加補體活性并壓倒依庫珠單抗效應。這被稱為“藥效學突破”，可以通過迅速控制潛在原因來實現，在某些情況下還可以通過額外的依庫珠單抗劑量來實現。研究表明，體外強烈的補體激活能夠推翻依庫珠單抗對C5的抑制，導致殘留的末端通路活性[21]。文獻[12]報道盡管服用了大量的依庫珠單抗，14名患者中仍有9名患者在病史期間出現突破性溶血[22]。

2.3 骨髓衰竭 在許多患者中，導致貧血的骨髓衰竭被低估，可能表現為對依庫珠單抗的反應很差或不理想[8]。適當地使用與AA和MDS的特異性治療是有必要的。AA特異性免疫抑制療法已被證明在PNH合并AA中與依庫珠單抗聯合使用是安全的[23]。骨髓移植對于PNH和潛在的骨髓衰竭均具有一定療效[24]。維生素支持以及在輸血依賴病例中使用鐵螯合劑可能會進一步提高對依庫珠單抗效果不佳的患者的血紅蛋白水平。

2.4 感染風險 當考慮到補體抑制時，感染是一個很大的問題。接受依庫珠單抗治療的患者必須在治療開始前接種疫苗，以防止腦膜炎奈瑟氏菌的風險[6]。這一信息主要來自C5先天缺陷患者的數據，他們有感染腦膜炎球菌的風險，在文獻[25]關于依庫珠單抗的藥物警戒研究中也得到證實。2008-2016年，美國約69%的與依庫珠單抗相關的腦膜炎球菌感染均是非典型病例[26]。現已有針對A、B、C、W和Y血清群腦膜炎球菌的疫苗。一些國家還額外開出了終身抗生素預防措施。

3.5 局限性 依庫珠單抗不消除PNH克隆。這意味著它不能治愈PNH，在大多數情況下患者需要終身服用。此外，每兩周一次靜脈注射對患者來說是一個巨大的負擔，特別是對于那些由于工作、旅行等不能按時用藥的患者。最后，依庫珠單抗價格非常昂貴，在美國為60萬美元/年左右，且并不是在所有國家都能購買到。

3 展望

目前許多針對C5及C3的新型補體抑制劑目前正在開發中，使用不同的策略來解決長期服用依庫珠單抗后出現的各種未得到滿足的需求。而且第二代C5抑制劑Ravulizumab已投入臨床使用，在安全性、有效性和生活質量方面都顯示出很好的效果，可更長時間地控制C5殘留活性，可能有利于溶血治療，但也可能帶來更高的感染風險，需要預防和監測。未來，龐大的補體抑制劑藥庫可以使特定患者理性選擇某種化合物，從以疾病為中心轉向針對患者的治療。

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（收稿日期：2020-07-16） （本文編輯：田婧）