COPD患者6分鐘步行試驗誘導的運動性低氧與肺功能的關系探究

楊露露 何佳澤 曲木詩瑋 楊汀

1首都醫科大學,北京100069;2中日友好醫院呼吸中心 中日友好醫院呼吸與危重癥醫學科 國家呼吸醫學中心 國家呼吸疾病臨床醫學研究中心 中國醫學科學院呼吸病學研究院 世界衛生組織戒煙與呼吸疾病預防合作中心,北京100029

COPD是一種可預防、可治療的慢性呼吸系統疾病,其主要特征為不可逆性持續氣流受限。最新流行病學調查數據顯示,我國40歲及以上居民COPD的患病率高達13.7%,總患病人數高達9 990萬[1]。COPD同時也會造成極大的疾病負擔,據全球疾病負擔最新數據顯示[2]:截至2017年,我國COPD患者的病死人數約96.59萬,病死率高達683.8/萬,失能調整生命年為2 041.78萬人年。因此,作為一種高發病率、高病死率的慢性呼吸系統疾病,盡早對COPD患者進行功能評估,了解疾病進程,以早期干預,延緩病情進展對COPD患者十分重要。

6分鐘步行試驗(6-minute walking test,6MWT)被廣泛應用于COPD患者的步行能力和心肺耐力評估[3-4],研究表明6分鐘步行距離(6-minute walking distance,6MWD)與COPD患者的肺功能分級、疾病嚴重程度及預后密切相關,也多用于評估COPD患者的生存價值,預測疾病病死率[5]。COPD患者在6MWT中經常出現運動性低氧(exercise induced desaturation,EID),最常見的EID定義是指在6MWT過程中,外周經皮血氧飽和度(saturation of peripheral oxygen,Sp O2)下降≥4%和/或試驗過程中的最低血氧飽和度(minimum saturation of peripheral oxygen during exercise,Sp O2min)小于90%[6-8]。這在很大程度上與COPD患者的生活質量、運動耐力降低相關,且與急性加重再入院率及病死率增加相關[7,9-11]。了解哪些肺功能指標可以預測COPD患者的EID事件,可有助于臨床醫師盡早確定哪些患者在日常生活活動過程中有低氧血癥的風險,并及時在運動過程中補充氧氣開展家庭氧療,以緩解運動性呼吸困難和提高運動能力。因此,本研究擬通過對6MWT中伴或不伴有EID的COPD患者進行比較分析,評估COPD患者在6MWT中EID的發生率,并探究預測6MWD及肺功能相關指標對發生EID的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2020年12月于中日友好醫院呼吸內科門診進行隨訪的穩定期COPD患者67例進行回顧性研究。本研究已獲得中日友好醫院倫理委員會審批同意(2019-161-K110),所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 入排標準

1.2.1 納入標準 參照GOLD 2020[12]相關標準,明確診斷為COPD,并對其進行肺功能分級。

1.2.2 排除標準 (1)近1個月存在不穩定心絞痛或心肌梗死,近期診斷的肺栓塞、重度肺動脈高壓;(2)靜息心率＞120次/min;(3)收縮壓＞180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),舒張壓＞100 mm Hg;(4)有惡性心律失常;(5)年老體弱或極度肥胖;(6)嚴重瓣膜病;(7)有關節和精神疾病; (8)心肝腎功能不全; (9)合并惡性腫瘤[13]。

1.3 資料收集

1.3.1 人口統計學和計量學變量 從肺功能報告和/或6MWT數據中回顧性收集患者的人口統計學數據(即年齡、性別)和人體測量數據(即身高、體質量)并計算體質量指數(body mass index,BMI)。

1.3.2 肺功能 肺功能測量均根據ATS和ERS工作組的肺功能測量標準化建議進行[14]。由資質合格的肺功能檢查技師完成,并收集患者的肺功能相關指標。

1.3.3 6MWT 根據2002年3月出版的ATS指南進行6MWT[13]:測試在30 m長平坦的走廊進行,走廊兩端、每隔3 m均做醒目標記,受試者衣著舒適,沿直線盡最大努力快走6 min,當患者停止時做好標記并計算全部距離。若患者出現胸痛、不能耐受的喘憋、步態不穩、大汗、面色蒼白等情況時及時終止試驗。試驗過程中佩戴連續心電血氧飽和度記錄儀,收集6MWD、試驗開始時的靜息血氧飽和度(resting saturation of peripheral oxygen,Sp O2rest)、Sp O2min、試驗過程中Sp O2min與Sp O2rest的差值ΔSp O2、試驗結束時的血氧飽和度(saturation of peripheral oxygen in the end,Sp O2end)。

1.4 統計學分析 應用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析,計量資料以±s表示,2組組間比較采用t檢驗,計數資料以例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。利用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線計算曲線下面積、敏感度、特異度及約登指數,分析6MWD、肺一氧化碳彌散量占預計值百分比(diffusion capacity for carbon monoxide in single breath to predicted value ratio,DLCO SB%pred)、每升肺泡氣量的肺一氧化碳彌散量占預計值百分比(diffusion capacity for carbon monoxide per liter of alveolar volume to predicted value ratio,DLCO/VA%pred)對EID發生的預測價值,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共收集COPD患者67例,年齡(64±11)歲,年齡范圍為40～78歲,BMI(23.7±3.7)kg/m2,BMI范圍為16.57～35.16 kg/m2。其中男53例,年齡(64±10)歲,年齡范圍為40～78歲,BMI(23.5±3.5)kg/m2,BMI范圍為16.57～33.56 kg/m2;女14例,年齡(63±13)歲,年齡范圍為47～76歲,BMI為(24.6±4.3)kg/m2,BMI范圍為18.27～35.16 kg/m2。肺功能Ⅰ級患者13例(男6例、女7例),肺功能Ⅱ級患者30例(男26例、女4例),肺功能Ⅲ級患者14例(男11例、女3例),肺功能Ⅳ級患者10例(男10例、女0例)。

2.2 COPD患者6MWT中EID的發生情況 按Sp O2min與Sp O2rest的差值ΔSp O2計算納入研究的COPD患者EID的發生率為71.6%(48/67)。按Sp O2rest與Sp O2end的差值計算納入研究的COPD患者EID的發生率為58.2%(39/67)。按ΔSp O2作為判定標準可以比后者發現更多的COPD患者存在EID的發生,尤其是在輕中度COPD患者中,這種現象更為明顯(表1)。在兩種判定方法中,肺功能Ⅳ級患者在6MWT中EID的發生率均最高,但兩種方式相比差異均無統計學意義(P值均＞0.05)。

表1 不同判定方法下各肺功能分級COPD患者EID發生率的比較

2.3 發生與未發生EID的COPD患者相關指標比較 按照ΔSp O2計算發生與未發生EID的COPD患者進行分組,2組年齡、身高、體質量、BMI、Sp O2rest、FVC、FEV1、FVC%pred、FEV1%pred方面的差異均無統計學意義(P值均＞0.05);但在6MWD、SpO2min、ΔSpO2、DLCO SB、DLCO SB%pred、DLCO/VA、DLCO/VA%pred上的差異均有統計學意義(P值均＜0.05)。見表2。

2.4 COPD患者發生EID的相關性分析 EID的發生與DLCO SB、DLCO SB%pred、DLCO/VA、DLCO/VA%pred、6MWD、SpO2min呈負相關(P＜0.001)。見表3。

表3 COPD患者EID與各指標的相關性分析

2.5 6MWD、DLCO SB%pred、DLCO/VA%pred對COPD患者6MWT中EID發生的預測價值分析 繪制ROC曲線(圖1、2),DLCO SB%pred、DLCO/VA%pred和6MWD預測COPD患者發生EID的曲線下面積分別為0.779、0.775和0.748。同時這些指標預測EID發生的閾值分別為75.8%、80.9%和410.0 m。見表4。

圖1 DLCO SB%pred及DLCO/VA%pred對COPD患者發生EID預測價值的ROC曲線

表2 發生與未發生EID的COPD患者臨床指標比較(±s)

表2 發生與未發生EID的COPD患者臨床指標比較(±s)

注:EID為運動性低氧;BMI為體質量指數;6MWD為6分鐘步行距離;ΔSpO2為試驗過程中最低血氧與靜息血氧飽和度的差值;SpO2min為試驗過程中的最低血氧飽和度;SpO2rest為靜息血氧飽和度;FVC為用力肺活量;FEV1為第1秒用力呼氣容積;FVC%pred為用力肺活量占預計值百分比;FEV1%pred為第1秒用力呼氣容積占預計值百分比;DL CO SB為肺一氧化碳彌散量;DLCO SB%pred為肺一氧化碳彌散量占預計值百分比;DLCO/VA為每升肺泡氣量的肺一氧化碳彌散量;DLCO/VA%pred為每升肺泡氣量的肺一氧化碳彌散量占預計值百分比

項目 發生EID的COPD患者(n=48)未發生EID的COPD患者(n=19) t值 P值一般資料年齡（歲） 60±9 66±11 -1.929 0.580身高（cm） 167.20±8.30 166.10±9.30 -0.464 0.645體質量（kg） 66.90±11.60 63.50±8.40 -1.170 0.246 BMI（kg/m2） 24.00±4.00 23.10±2.80 -0.890 0.377 6MWD（cm） 418.00±74.00 471.00±110.00 -2.287 0.025血氧變化SpO2rest（%） 95.30±2.10 95.00±3.00 -0.558 0.579 SpO2min（%） 84.79±7.18 93.21±2.17 -7.197 ＜0.001 ΔSpO2（%） 10.50±1.34 0.26±1.05 3.342 0.001肺功能指標FVC（L） 3.14±0.76 2.84±0.83 1.426 0.159 FVC%pred（%） 91.38±20.82 95.40±16.81 -0.747 0.458 FEV1（L） 1.59±0.72 1.49±0.46 0.702 0.486 FEV1%pred（%） 57.01±24.84 65.85±19.67 -1.386 0.170 DLCO SB（mmol·min-1·kPa-1） 4.89±1.63 6.19±1.74 -2.874 0.006 DLCO SB%pred（%） 60.81±22.18 84.66±23.62 -3.870 ＜0.001 DLCO/VA（mmol·min-1·kPa-1·L-1） 1.03±0.34 1.40±0.36 -3.895 ＜0.001 DLCO/VA%pred（%） 75.29±22.43 101.34±25.62 -4.085 ＜0.001

圖2 6MWD對發生EID預測價值的ROC曲線

3 討論

在臨床試驗中,COPD患者低氧血癥的患病率約為2%[15],靜息低氧的發生率相對較低。但即使無靜息低氧的患者在運動試驗中也可以發現EID的發生,并且這是一種隨時間推移而持續存在的現象[16]。多項研究顯示,21.0%～52.7%的COPD患者可以在運動中出現EID[17-21]。本研究EID的發生率高達71.6%,值得重視的是,通過關注COPD患者6MWT過程中的SpO2min,比只采集試驗前后的血氧飽和度差值可以發現更多的EID事件,盡管在統計學上無顯著性差異,這可能與納入研究的樣本量偏少相關。此外,在輕度COPD患者人群中,EID的發生率也高達69.2%(9/13)。雖然樣本量較少導致占比百分數偏大可能是一部分原因,但這也與本研究過程中的血氧飽和度采集方式在一定程度上相關。因為與其他采用6MWT開始和結束時的血氧飽和度以計算血氧飽和度下降的差值,用于確定患者是否發生EID的國內外研究不同[19-21],我們在整個6MWT期間進行了連續的血氧飽和度測量,這使得更易捕捉到COPD患者在6MWT過程中的Sp O2min。同時,這也與ERS/ATS 2014年和我國2020年更新的6MWT正式建議一致[22-23]。因此,這在很大程度上避免了一些在6MWT期間出現低氧血癥而在6MWT結束時未出現低氧血癥的患者被錯誤地歸類為“非EID患者”,從而低估了這部分患者在運動過程中發生EID的風險。

此外,本研究發現6MWD、DLCO SB%pred及DLCO/VA%pred是區分6MWT中是否發生EID的具有統計意義的試驗變量。其中DLCO SB%pred較DLCO/VA%pred的預測能力稍好。

這一發現在國際上已有許多研究證實支持。研究表明EID是COPD患者6MWD下降的預測因素[24]。Hadeli等[25]研究了8 000例呼吸系統疾病患者在亞極量階梯運動試驗期間氧去飽和的風險,他們不僅證實低DLCO SB患者有更高的氧飽和度降低風險,而且其預測EID的臨界點為預計值的62%。另一項對97例COPD患者的回顧性研究中發現,DLCO SB比DLCO/VA預測6MWT中的去氧飽和的能力稍好,診斷臨界點為預計值的55%[26],這也與本研究結果相似。另外,也有研究表明年齡、女性、SpO2rest≤95%、DLCO SB%pred＜50%、FEV1%pred＜45%對EID具有較高的預測價值[21,27],在ECLIPSE隊列中,SpO2rest閾值則低至93%[17]。本研究中并沒有發現相似的結論,并且我們發現DLCOSB%pred診斷EID的臨界值較其他研究結果偏大,這可能與樣本量較少及納入研究的輕中度COPD人群占比較高相關。

運動中的低氧血癥與氣流受限、供氧與耗氧失衡、全身炎癥和氧化應激等相關。由于在步行過程中的用力增加了患者對氧氣的需求,導致循環氧水平顯著降低,這可能導致血壓升高、呼吸困難和肌肉疲勞感增加,從而降低患者的運動耐力,增加急性加重風險和病死率[7]。

本研究表明,臨床醫師可以通過早期發現肺功能上DLCO SB%pred的減少和6MWD的下降,從而更早地注意到COPD患者發生EID的可能性。這對于COPD患者(尤其是沒有合并靜息低氧血癥的輕中度患者)的長期管理非常重要。通過及時識別和評估,可能有助于在早期康復的實施中即開始進行低氧等風險管理,明確及時開展運動中氧療及家庭氧療的必要性,確定家庭氧療中的氧流量水平,以防止不可逆的器官損害;緩解COPD患者活動中的呼吸困難和疲乏癥狀并增強運動能力,改善預后。

表4 6MWD、DL CO SB%pred及DL CO/VA%pred對COPD患者發生EID的預測價值

這項研究有一些局限性。首先,這是一項回顧性研究,納入分析的樣本量較少,且數據是從中日友好醫院單個醫療中心收集的。該醫療單位的COPD人群疾病的嚴重程度可能并不能類推到全部地區的COPD患者。第二,我們并沒有針對患者的心肺合并癥進行分析,有研究表明,COPD合并心血管系統疾病如心房顫動,高血壓與6MWT期間的氧飽和度降低有關[21,28],尚不清楚本研究所納入人群的合并癥情況,這可能會對結論的準確性造成一定的影響。第三,我們尚未收集這些出現EID患者的臨床預后,研究表明在6MWT期間的EID與COPD的急性發作及病死率增加相關。因此后續可進一步擴大入組人數,完善臨床信息收集,并進行規律隨訪,從而更能廣泛協助于臨床醫師對于COPD患者病情和預后的綜合評估。

總之,本研究強調了在COPD患者6MWT期間持續監測氧飽和度分析的重要性,以捕捉更多已發生的EID;此外,DLCO SB%pred、DLCO/VA%pred及6MWD是判斷COPD患者在6MWT中是否發生EID的具有統計意義的試驗變量。其臨界閾值分別為75.8%、80.9%和410.0 m。臨床醫師除關注患者6MWD以外,也應關注COPD患者肺功能指標中的彌散功能,盡早發現患者產生EID的風險,早期干預治療,改善患者預后。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突