α-(1,2-亞乙基)酰胺與端炔[4+1]合成螺環吡咯啉-2-酮

任傳清, 季曉暉, 季建偉, 張 強, 宋 娟

(陜西理工大學 化學與環境科學學院 催化基礎與應用重點實驗室，陜西 漢中 723000)

在有機化合物中，螺雜環化合物是一類含有氮、硫、氧等電負強的雜原子組成的兩個相互垂直的環平面的具有特殊剛性骨架化學結構的雜環類化合物，其中兩個相互垂直的環平面還具有共扼、超共軛等相互作用，在一定條件下，通過分子內手性軸構成具有穩定手性結構的螺雜環化合物[1-2]，其中螺雜環化合物中電負強的雜原子的存在，也使得它具有較強的分子間作用力，是許多醫藥、材料分子的核心骨架結構，因而在醫藥、抗菌劑、抗病毒試劑、農藥、防火材料、涂料、電致發光材料、光致變色材料等方面有廣泛的應用[3-7]。使其成為人們在新藥研發以及材料合成等方面有著重要的研究前景的領域。近年來，關于螺雜環化合物的研究發展較快，有大量關于此類化合物的合成方法的文獻報道[8-15]。鑒于螺雜環化合物良好的應用前景，因此開發一種高效、簡便的方法來合成螺雜環化合物仍然具有重要現實意義。

本文在前期研究基礎[16-19]以及參照文獻中關于螺雜環化合物的合成方法之上，在堿性條件下，以α-(1,2-亞乙基)酰胺與端炔類化合物為底物，通過[4+1]環化合成了一系列多取代的螺環吡咯啉-2-酮類化合物，其結構經1H NMR，13C NMR 和 HR-MS(ESI) 表征，并對該反應機理進行了探討。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未經校正)；ASCEND-BRUKER-600 MHz型核磁共振儀(溶劑CDCl3，內標TMS)；Agilient 1100 LCMsD型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

以2a的合成為例：

向干燥的25 mL的圓底燒瓶中依次加入化合物1a(1 mmol， 1 eq.)，DMF 10 mL，丙炔醇(1.2 mmol， 1.2 eq.)和氫化鈉(3.0 mmol， 3 eq.)， 80 ℃攪拌20 h(TCL檢測)。將反應液慢慢倒入盛有鹽水的250 mL燒杯中，攪拌，二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機相，經無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑: A=乙酸乙酯/石油醚=1/15,V/V)純化得白色固體2a0.91 mmol，產率91%, m.p.156.7～157.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.01～1.05(m, 1H), 1.12～1.16(m, 1H), 1.17～1.23(m, 1H), 1.31～1.36(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.64(s, 1H), 2.12(s, 1H), 3.51(t,J=7.20 Hz, 1H), 3.58(t,J=7.20 Hz,1H), 5.08～5.11(m, 1H), 7.28(d,J=10.8 Hz, 2H), 7.34～7.37(m, 1H), 7.44(t,J=9.00 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 10.6, 11.8, 14.7, 26.4, 32.8, 57.3, 102.3, 115.1, 127.9, 129.3, 148.5, 158.5, 175.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H18NO3{[M+H]+} 260.1281, found 260.1276。

用類似的方法合成2b～2i

2b: 白色固體，收率86%, m.p.143.1～145.3 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.62～1.64(m, 2H), 1.76～1.78(m～2H), 1.93(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.70(s, 1H), 2.41(s, 1H), 3.61(t,J=8.40 Hz, 2H), 4.97(t,J=8.40 Hz, 1H), 6.90(d,J=10.8 Hz, 2H), 7.01(d,J=10.8 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 14.7, 23.1, 26.1, 30.2, 30.7, 57.6, 58.8, 102.5, 115.6, 127.2, 128.0, 147.1, 158.3, 179.6; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H20NO3{[M+H]+} 274.1438, found 274.1435。

2c: 白色固體，收率83%, m.p.103.1～104.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.69(t,J=10.8 Hz, 2H), 1.76(t,J=10.8 Hz, 2H), 1.98(s, 3H), 2.17(s, 1H), 3.01(s, 1H), 3.53～3.62(m, 2H), 4.99(t,J=7.20 Hz, 1H), 7.14(t,J=10.2 Hz, 2H), 7.36(t,J=10.8 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 22.6, 25.8, 30.3, 30.5, 57.9, 59.0, 103.1, 127.0, 129.3, 132.8, 135.6, 146.2, 179.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H16NO3ClNa{[M+Na]+} 316.0711, found 316.0716。

2d: 白色固體，收率91%, m.p.132.3～134.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 0.99～1.04(m, 1H), 1.01～1.14(m, 1H), 1.17～1.22(m, 1H), 1.29～1.33(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.42(t,J=8.40 Hz, 3H), 1.60(s, 1H), 2.45(s, 1H), 3.47～3.52(m, 1H), 3.53～3.61(m, 1H), 4.02～4.06(m, 2H), 5.02～5.05(m, 1H), 6.92(d,J=9.00 Hz, 2H), 7.16(d,J=10.2 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 10.6,11.8, 14.7, 26.4, 32.8, 57.2, 63.7, 72.9, 102.3, 115.1, 127.9, 129.3, 148.5, 158.5, 175.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H21NO4Na{[M+Na]+} 326.1363, found 326.1358。

2e: 白色固體，收率83%, m.p.123.3～125.6 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.66(t,J=8.40 Hz, 2H), 1.75(t,J=8.40 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.91(s, 1H), 2.35(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.60～3.65(m, 2H), 4.98(t,J=7.80 Hz, 1H ), 6.92(d,J=10.8 Hz, 2H), 7.12～7.14(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ:23.1, 26.1, 30.3, 30.7, 55.5, 57.6, 58.8, 102.1, 114.5, 127.3, 129.8, 147.5, 158.8, 179.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H19NO4Na{[M+Na]+} 312.1206, found 312.1201。

2f: 白色固體，收率65%, m.p.98.3～101.3 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ:0.76～0.99(m, 1H), 1.02～1.13(m, 1H), 1.15～1.20(m, 1H), 1.26～1.31(m, 1H), 1.35(s, 3H), 1.27(s, 1H), 2.13(s, 1H), 4.20～4.35(m, 2H), 5.16～5.19(m, 1H), 6.99(s, 1H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 13.4, 19.1, 26.2, 39.5, 56.2, 63.8 102.6, 140.4, 179.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H14NO3{[M+H]+} 184.0968, found 184.0961。

2g: 白色固體，收率90%, m.p.168.3～172.1 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.27～1.31(m, 2H), 1.33～1.39(m, 2H), 1.62(s, 1H), 2.42(s, 1H), 3.51～3.55(m, 2H), 4.86(t,J=8.40 Hz, 1H), 7.15(d,J=9.60 Hz, 2H), 7.25(d,J=9.60 Hz, 2H), 7.28(d,J=13.2 Hz, 1H), 7.36(t,J=9.60 Hz, 3H), 7.48(d,J=8.40 Hz, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 10.6, 11.8, 14.7, 26.4, 32.8, 57.2, 63.7, 72.9, 102.3, 115.1, 127.9, 129.3, 148.5, 158.5, 175.4; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H20NO3{[M+H]+} 322.1438, found 322.1441。

2h: 白色固體，收率 72%, m.p.132.3～130.1 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.13～1.15(m, 2H), 1.66～1.68(m, 2H), 1.72(s, 1H), 2.13(s, 1H), 5.81(s, 1H), 7.16 (q,J=9.6 Hz, 2H), 7.20 (q,J=4.0 Hz, 1H), 7.30(d,J=8.40 Hz, 4H), 7.37(q,J=9.60 Hz, 2H), 7.41 (q,J=8.40 Hz, 1H), 7.50～7.51 (m, 2H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 11.6, 12.8, 16.7, 21.2, 27.2, 104.9, 106.6, 126.9, 128.4, 128.5, 129.1, 135.2, 136.1, 140.1, 140.7, 174.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H20NO2{[M+H]+} 306.1489, found 306.1493。

2i: 白色固體，收率 67%, m.p.148.3～149.2 ℃;1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 1.54～1.57(m, 2H), 1.64～1.73(m, 2H), 1.82(s, 3H), 2.16(s, 1H), 2.41(s, 1H), 2.80 (d,J=6.0, 3H), 3.47～3.61(m, 2H), 5.96(s, 1H);13C NMR(CDCl3, 151 MHz)δ: 11.1, 12.3, 16.8, 21.6, 27.5, 56.8, 65.7, 110.1, 142.7, 178.5; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H16NO3{[M+H]+} 198.1125, found 198.1129。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

以1a和丙炔醇的反應(Scheme 2)為例，從反應所使用堿的種類、用量、溶劑、反應溫度以及時間所組成的不同反應體系，來探索最佳反應條件，結果見表1。

實驗表明：在各種堿中，80 ℃條件下，DMF為溶劑，當分別使用NaOH、t-BuOK以及NaH的量為3.0 mmol 時，目標產物2a的產率分別為61%、 70%以及91% (Table 1, Entry 1～3)。當NaH的量增加到4.0 mmol時，目標產物2a的產率為89% (Table 1, Entry 4)。在同樣的條件下，當用DBU以及K2CO3為堿時，目標產物2a的產率均為0% (Table 1, Entry 5～6)。當分別使用CH3CH2OH以及CH3CN為溶劑，目標產物2a的產率分別為36%和56%(Table 1, Entry 7～8)。在確定80 ℃條件下，NaH的量為3.0 mmol， DMF為溶劑的基礎上，通過提高反應溫度以及延長反應時間，目標產物2a的產率分別為78%和46% (Table 1, Entry 9～10)。通過以上實驗探索確定，底物1a在80 ℃的DMF溶劑中，以3.0 mmol的NaH為堿，反應20 h，以最高反應產率91%得到目標化合物2a。

Scheme 2

Scheme 3

表1 反應條件的優化

2.2 反應機理

通過上面的實驗探索以及對相關文獻報道反應的研究，推斷可能的反應機理如下。首先，在氫化鈉作用下，端炔類化合物A失去一個氫質子，生成一個具有親核基團的中間體B，然后與乙酰乙酰環丙烷類化合物發生發生分子間親核加成生成中間產物C，中間產物C在氫化鈉作用下，生成具有親核性的中間體D，D發生分子內的親核環化反應，生成中間體E，E結合一個H+，生成目標化合物F。

在80 ℃，氫化鈉劑為堿，DMF溶劑中成功實現了由α-(1,2-亞乙基)乙酰乙酰胺類化合物和端炔類化合物，通過底物之間分子間以及分子內的親核環合反應，合成了一系列重要的多取代螺環吡咯啉-2-酮類化合物。該合成路線具有所用底物廉價易得、反應條件溫和，實驗過程操作簡單等特點，為螺環吡咯啉-2-酮類化合物合成探索了一條高效的新途徑。