抗球蟲藥對全球家禽可持續生產的價值(綜述)

雷廷

摘? 要：球蟲病是一種自限性疾病，普遍存在于家禽生產中，會對家禽腸道造成廣泛的損害。每年全球由球蟲病造成的經濟損失估計為30億美元。在飼料中添加抗球蟲藥一直是球蟲病控制的主要手段。然而，由于抗微生物藥物耐藥性的廣泛出現，人們對抗球蟲藥的安全性以及其對人和動物的健康和對環境的潛在影響提高了關注。為了研究抗球蟲藥的益處、風險和替代產品，本文對近期文獻進行了全面回顧。市場上有幾種球蟲活疫苗，它們與抗球蟲藥聯合使用時能恢復球蟲對藥物的敏感性，但是以下因素限制了它們的使用：成本增加，會增加家禽對細菌性腸炎的易感性，難以進行均勻一致的免疫，免疫力產生緩慢。目前，市場上也有多種替代產品，但它們沒有直接的抗球蟲作用，而且很少有研究證明這些產品具有穩定的田間功效。抗球蟲藥對消費者和環境的安全性由政府機構進行持續監控和評估。此外，目前缺乏證據表明抗球蟲藥的耐藥性會引起公共衛生關注。本綜述研究表明，在缺乏有效替代產品的情況下，抗球蟲藥的使用可以優化家禽生產，從而有益于生產可持續性的三個支柱，包括社會（家禽健康、福利和食品安全）、經濟（生產效率）和環境。

關鍵詞：球蟲病;疫苗;抗球蟲藥;家禽

中圖分類號：S852.72 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2021）01-0071-09

球蟲病是一種會影響商業家禽生產的傳染病，據估計每年可導致全球高達30億美元的經濟損失。該病會對家禽的腸壁造成廣泛性損害，盡管許多感染呈亞臨床型，沒有明顯的癥狀，但是仍會影響家禽的增重和飼料轉化率，并會導致感染性卵囊排入周圍環境。

控制球蟲病的主要方法是在飼料中添加少量、精確的抗球蟲藥，同時配合嚴格的衛生和生物安全措施。自20世紀40年代末以來，抗球蟲藥就已用于預防家禽的球蟲病。最初主要使用化學合成類抗球蟲藥，直到70年代發現離子載體類抗球蟲藥（在第1.4節中有進一步討論）后，家禽球蟲病的控制才取得了重大進展。

近年來，微生物耐藥性的廣泛出現引起了人們對抗球蟲藥的安全性及其對人類和動物健康以及環境潛在影響的重視。此外，歐洲獸醫聯合會最近發布了一份立場文件，主張在歐盟范圍內加強對抗球蟲藥的獸醫監督。為了調查商業家禽生產中球蟲病的現狀以及抗球蟲藥的益處、安全性和替代選擇，我們根據農業食品公共衛生系統評價方法指南對文獻進行了全面綜述。文獻搜索在以下數據庫中進行：CAB International、AGRICOLA和ISI Web of Knowledge，以訪問經過同行評審的文獻。文獻納入和排除標準是僅限于2006年以來發表的文章（具有最新出版信息的開創性文章除外），包含以英文、法文、西班牙文和葡萄牙文發表的文章，以及那些全球范圍發行的文獻。根據以下納入標準，篩選所有搜索獲得的文獻摘要和標題的相關性：家禽生產中使用抗球蟲藥的所有文獻，抗球蟲藥的法規和替代產品，抗球蟲藥的使用對食品安全、動物健康和福利的影響以及耐藥性和可持續性方面的文獻。對通過篩選且可獲取全文的其他文章的相關性和研究質量進行進一步評估。還對同行評審的文章、灰色文獻以及已發表文章的參考文獻進行額外的臨時搜索，以提取其他相關文獻，并確保搜索字符串的全面性。在回顧文獻的基礎上，就抗球蟲藥的價值、安全性和未來使用提出了總結和建議。

1? 球蟲病及其防控措施

1.1 球蟲病的特性

球蟲病是由宿主特異性原生動物和艾美屬寄生蟲引起的疾病。它會影響各類動物物種，本文重點介紹的物種是家禽，尤其是肉雞，因為這類動物是使用抗球蟲藥最多的物種。對家禽生產具有重大經濟意義的球蟲種類包括：堆型艾美球蟲、巨型艾美球蟲和柔嫩艾美球蟲（黃羽雞還包括毒害艾美球蟲，譯者注）。球蟲的許多發育階段發生在家禽體內或外部環境中。在宿主內，球蟲發展成卵囊，然后通過家禽糞便排出。在環境中（通常在墊料中）并且在適宜溫度和濕度條件下，這種卵囊會發展成孢子化卵囊。孢子化卵囊可感染其他家禽，并且非常有耐受性，在環境中通常能存活數月。包括卵囊形成和孢子化在內的生命周期大約為4 d～7 d。盡管許多感染呈亞臨床癥狀，但球蟲病的臨床癥狀通常包括腹瀉、生長速度下降、采食量和飲水量減少、產蛋量下降以及死亡率提高。

1.2 球蟲病的發病率

艾美球蟲的流行取決于許多因素，例如物種、宿主動物和周圍環境。盡管目前尚無關于球蟲病全球流行率的數據，但據估計它們普遍存在于全球家禽飼養環境中，其中臨床球蟲病發病率約為5%，亞臨床球蟲病發病率約為20%。不同國家進行的各種研究估計了雞場和雞群球蟲病的患病率。例如，伊朗報告肉雞場亞臨床球蟲病的患病率為75%（n=120個雞場），堆型艾美球蟲最流行（65.5%）。據報道，在羅馬尼亞的一項研究中，肉雞群和雞場水平的患病率分別高達91%（n=23個雞群）和92%（n=12個雞場）。因此，有必要調查全球肉雞的球蟲病發生率，包括臨床型和亞臨床型。

1.3 球蟲病的危害

據聯合國糧食及農業組織稱，到2050年，家禽產量預計將增加一倍多。這主要是由于與其他食品生產動物相比，家禽的飼料轉化率更高，肉質更健康（低脂肪和高蛋白質含量）以及由此產生的更高的消費者需求;雞肉的成本相對較低，且生產時間較快。有效控制限制生產的關鍵疾病，例如壞死性腸炎和球蟲病，可大大降低雞肉的生產成本。球蟲病不僅會導致雞死亡和生長受阻，還會降低肉和蛋白質的產量，并影響肉的感官特性。

1995年，僅在英國，球蟲病導致的損失估計達3 900萬英鎊。在這一損失中，17.5%是由預防和治療造成的，而80.5%是由增重下降和飼料轉化率變差的亞臨床效應引起的。還有人估計，在由球蟲病造成的經濟損失中，除了占比最大的生產損失外，主要是死亡造成的損失。由于自1995年以來抗微生物藥物法規已經發生了變化，并且隨著生產要素的改善和變化，有必要對當今球蟲病引起的經濟損失進行重新分析。

此外，在一些獸醫獨立于飼料生產商運營的地區，采用新的要求獸醫處方使用抗球蟲藥的法規，可能會干擾用于球蟲病控制的輪換計劃，從而損害這些產品的功效。另外，對于家禽飼料廠而言，在物流方面也將面臨巨大挑戰。在世界某些地區，飼料廠不是為生產處方藥飼料而設計或獲得許可的（M Glatzl，個人溝通）。

3? 抗球蟲藥的安全性

3.1 安全保證和可追溯性

在抗球蟲藥生產過程中建立安全保證和可追溯體系，以確保滿足動物飼料鏈的安全標準，從而保證人類的食品安全。許多國家的立法者都鼓勵在生產過程中制定良好的管理規范指南。例如，在歐洲，歐盟委員會第183/2005/EC號指令的第21條和第22條對此進行了表述，并據此制定了《歐洲飼料制造商指南》（European Feed Manufactures Guide，EFMC），以促進工業化生產配合飼料和預混料的良好操作規范。EFMC包含與飼料安全相關的元素，需要將這些元素納入適用于配合飼料和預混料生產商的任何操作規范中。一些必需的元素包括：基于危害分析關鍵控制點的風險分析;完整的追溯系統，包括詳細的記錄保存程序;詳細的采樣計劃，包括統一的采樣方法和樣品存儲;投訴和召回程序;書面程序和審查程序。這些元素對飼料原料的采購、生產、儲存、運輸和分配至關重要。

3.2 肉制品中的化學藥物殘留和消費者健康

化學藥品殘留物被定義為“在施用或接觸后的某個時間，特別是在屠宰時，在（動物）身體的一個或多個組織中存在的化學藥物”。肉中的化學藥品殘留物可能會引起過敏反應，或具有藥理或毒性作用，從而威脅人類健康。國際機構，如食品法典委員會（Codex），已建立所有國家都可以使用的MRL。許多國家也制定了本國的MRL監管程序，其定義為“從動物獲得的食品中（由適當的管理機構接受的） MRL”。本文將在第3.3節中進一步討論對MRL的監控。

一些研究報道了家禽體內殘留抗球蟲藥的事實。家禽生產中如果使用抗球蟲藥，理論上無法獲得零殘留水平;然而，如果能夠嚴格遵照休藥期，則可以使藥物的殘留量低于最高殘留限量，有效消除潛在的人為風險。

人們還擔心抗球蟲藥交叉污染非目標飼料和組織。然而，正如歐洲食品安全局通過風險評估研究所確定的那樣，這不太可能會威脅人類健康。許多地區以10 μg/kg的水平為動物組織中藥物殘留不合格限量。通過回顧動力學數據和組織分析，人們發現大多數被測抗球蟲藥的陽性樣品發生率均低于2%，因此仍遠低于每一種抗球蟲藥所需的超過ADI的攝入量。

3.3 監管機構和藥殘監測

為了確保商業生產上抗球蟲藥使用過程中的安全性和有效性，許多監管機構，例如歐洲委員會，都設有肉類藥殘監測系統。例如，建立食品和飼料快速預警系統，國家主管部門每天在平臺上報告發現的有關危險產品的信息。同樣，美國農業部通過定期檢查肉類樣品監測藥殘。這兩個地區的相關管理部門都對任何違反安全殘留限量的情況進行全面調查，所有有問題的禽類都會在流通鏈中扣留。歐洲食品安全局報告了2015年所有違規行為的結果摘要。根據這份報告，在從家禽抽取的所有樣本中，只有0.1%的樣本檢測結果不合格（抗球蟲藥僅占該0.1%中的26%）。

3.4 微生物耐藥性

3.4.1 寄生蟲耐藥性

長期使用抗球蟲藥導致球蟲對所有市售抗球蟲藥產生耐藥性。在某些情況下，例如喹諾酮類和吡啶類抗球蟲藥可以很快誘導球蟲產生耐藥性。在其他情況下，耐藥性的發展需要花費數年的時間，如離子載體類抗球蟲藥，盡管有耐藥性的現象出現，但對球蟲病控制（的良好現狀）并未產生很大影響，部分原因是耐藥性允許滴漏性感染的發生，這對家禽產生免疫力很重要。例如，在英國的一家雞場，當用癸氧喹酯控制球蟲時，多種艾美球蟲屬的球蟲都產生明顯的耐藥性，然而，并未發生臨床球蟲病，耐藥性球蟲的循環繼續刺激宿主的免疫力，未發現對動物健康的不利影響。

在雞籠中進行的體內抗球蟲敏感性測試（Anticoccidial Sensitivity Testing，AST）被廣泛用于試驗研究中，以預測抗球蟲藥的功效。盡管AST通常用于測試球蟲對化學合成類抗球蟲藥的耐藥性，但是AST方法在預測離子載體類抗球蟲藥的功效時存在局限性。這些局限性是由于離子載體類抗球蟲藥擁有獨特的作用機理，AST測試時常用大量球蟲卵囊誘導感染，并且試驗期很短，使家禽的免疫應答無法發揮作用。化學合成類抗球蟲藥具有非常特定的作用機制，常作用于生化代謝途徑中的某個點，這使球蟲會隨著時間的推移產生抗性基因突變，從而繞過這一特定作用位點。相反，離子載體類抗球蟲藥具有非常廣泛和復雜的作用機理，因此，研究認為其不會對球蟲產生與化學合成類抗球蟲藥相同高度的選擇性壓力。在田間條件下進行的多項研究證明了離子載體類抗球蟲藥（如莫能菌素）的長期功效。

3.4.2 細菌耐藥性

近年來，人們也對與離子載體類抗球蟲藥接觸的細菌是否會產生耐藥性產生了擔憂。當前的研究正在調查離子載體類抗球蟲藥是否會使細菌產生耐藥性，以及對離子載體類抗球蟲藥具有抗性的細菌是否有可能會發展出對人類醫學中使用的抗菌藥物的耐藥性機制。離子載體類抗球蟲藥通過干擾離子運輸系統導致球蟲孢子死亡，艾美球蟲對此作用敏感。但是，大多數革蘭陰性菌不允許疏水性離子載體類抗球蟲藥物分子穿過其細胞壁，因此對離子載體類抗球蟲藥不敏感。這導致離子載體類抗球蟲藥對革蘭陰性菌缺乏產生任何抗性的選擇性壓力。

革蘭陽性菌（如腸球菌）的細胞壁對離子載體類抗球蟲藥的通透性較好，因此易受離子載體類抗球蟲藥的影響。Nilsson等（2012）發現，在對瑞典肉雞中耐萬古霉素腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococcus，VRE）的遺傳多樣性調查中發現，離子載體類抗球蟲藥的敏感性略有下降，在某些情況下甲基鹽霉素隨萬古霉素耐藥性轉移。這是基于以下觀察的結果：在某些情況下，可轉移的糞腸球菌質粒既賦予了萬古霉素抗性，又降低了其對甲基鹽霉素的敏感性。一個編碼轉錄調節蛋白，ATP結合蛋白和ABC轉運蛋白（ATP-Binding Cassette transporter）通透酶的基因盒決定簇也得到了該研究小組的初步確定，該決定簇會影響細菌對對甲基鹽霉素的敏感性。但是，挪威研究人員發現，在使用不同的培養基時，這些基因的存在不會改變細菌的敏感性。瑞典研究人員發現敏感性降低的幅度很小，含有這些基因的菌株的最小抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）與野生型菌株的MIC重疊。腸球菌并未形成對甲基鹽霉素的真正抗性。此外，在瘤胃培養以及使用暴露于莫能菌素的牛體內分離物的研究也調查了使用離子載體類抗球蟲藥對腸球菌耐藥性發展的潛在影響，但未發現任何對離子載體類抗球蟲藥耐藥的腸球菌分離株。在感染腸球菌的肉雞分離物中也報告了類似的結果，這些雞采食了各種日糧添加劑，包括離子載體類抗球蟲藥。研究人員得出的結論是，日糧添加劑與人類醫學相關的抗性基因的發展之間沒有相關性。

3.5 環境

由于檢測方法的進步和對環境污染的日益關注，最近有研究調查了抗球蟲藥在土壤和地表水中的潛在毒性作用。減少家禽生產中環境污染的現行做法包括在施糞后通過添加土壤來減輕糞便中抗球蟲藥的任何潛在毒性水平。同樣，稀釋糞肥已被證明可以最大限度地減少進入地表水的藥物量。在施糞前對糞便進行堆肥可進一步降低環境污染的風險。

考慮到離子載體類抗球蟲藥的作用機理及其對陽離子跨細胞膜運輸的影響，研究人員曾推測它們可能會通過鎘和鉛的生物蓄積對陸生無脊椎動物產生潛在影響。有關莫能菌素和拉沙洛西對木虱、跳蟲和腸線蟲影響的試驗研究表明，受離子載體類抗球蟲藥污染的糞肥在自然條件下不太可能對這些無脊椎動物產生此類影響。同樣，在評估莫能菌素對水生植物的毒性作用時，McGregor、Solomon和Hanson（2007）在調查莫能菌素對漂浮和浸沒的淡水植物的影響時，與未暴露的對照生物幾乎沒有統計學意義上的顯著差異。

4? 抗球蟲藥對家禽可持續生產的價值

抗球蟲藥的使用有利于可持續發展的三個支柱，包括社會、經濟和環境，從而或優化家禽生產。

4.1 社會可持續性

4.1.1 動物健康和福利

預防性使用抗球蟲藥會對家禽的腸道健康產生有益的影響，因為球蟲病會嚴重改變腸腔中的微生物環境，中斷消化過程，并引起廣泛性組織損傷（腸道病變），如果不及時治療會導致家禽死亡。許多球蟲感染呈亞臨床型，因此很難在疾病發展惡化、動物福利問題顯現以及球蟲卵囊排出引起其他雞感染之前對其進行診斷和恰當的治療。此外，球蟲病的病史使雞更容易受到沙門菌病和壞死性腸炎等其他疾病的影響。沙門菌病主要代表食品安全問題，在人類上會引起嚴重的食源性疾病，并且在發展中國家和發達國家都顯示出相當大的全球疾病負擔。壞死性腸炎對雞群非常有害，由于其突然和嚴重的發作以及診斷的挑戰，常常導致感染雞出現很高的死亡率。Lanckriet等（2010）測試了離子載體類抗球蟲藥對壞死性腸炎的預防作用，發現與非藥物對照組相比，日糧中添加拉沙洛西、鹽霉素、甲基鹽霉素和馬杜霉素能顯著減少壞死性腸炎發病雞的數量。

抗球蟲藥進一步減輕了與濕墊料有關的動物健康和福利問題。人們認為球蟲病是造成墊料潮濕的主要病因，因為它會導致糞便排泄增加。與肉雞生產系統中墊料水分增加有關的主要問題之一是足墊炎（燃腳），它表現為足墊皮膚潰瘍和纖維組織變黑。潮濕的墊料還會引起跗關節腫脹、胸囊腫、采食量降低和營養不良。此外，濕墊料還是食源性人畜共患病原體（如沙門菌）的理想生長環境。

4.1.2 無抗生素生產

隨著人們對抗生素耐藥性的關注日益增加，研究人員和生產者對無抗生素生產和替代產品的研究和消費需求也在增加。盡管這種生產看起來似乎可以消除病原體的耐藥性問題，但它對動物的健康和福利、環境以及經濟效益都有必然的影響。

Gaucher等（2015）研究了無抗生素生產對動物生長性能、腸道健康和微生物含量的影響。這種無抗生素生產方式包括不使用含抗菌藥和抗球蟲藥的日糧來飼養雞，在孵化場使用以精油為基礎的替代品和球蟲疫苗免疫。研究人員發現，無抗生素生產方式使墊料含水量顯著增加，并增加亞臨床腸炎和壞死性腸炎的發生率。Salois等（2017）也發現，與傳統生產方式相比，無抗生素生產中發生角膜灼傷、燃腳和氣囊炎的風險更高。不使用抗生素會導致雞對球蟲疫苗的依賴，但疫苗有其局限性，正如第1.5節所述。

4.2 經濟的可持續性

如第4.1.1節所述，抗球蟲藥對動物健康和福利有許多好處，它可以降低動物的發病率和死亡率。因此，用抗球蟲藥進行生產只需飼養更少的雞即可滿足當前的全球肉類供應。此外，不使用抗生素或抗球蟲藥生產的每噸飼料的成本較高，因為需要在日糧中添加多種替代產品或營養品（例如益生菌、有機酸和疫苗）來促進家禽的腸道健康，從而產生額外成本，以替代抗球蟲藥和抗生素的功能。此外，利用無抗生素生產系統飼養的家禽通常需要更高質量和更易消化的蛋白質和脂肪來源，以替代在常規環境中使用的更具成本效益的飼料原料，例如禽類脂肪和禽肉粉（M Salois，個人交流）。家禽生產者增加的生產成本可能會導致禽肉價格上漲，從而對普通消費者產生影響，這對當今的市場需求而言，不用抗球蟲藥的生產對大部分消費者來說是負擔不起的。

4.3 環境的可持續性

使用抗球蟲藥可以進一步降低肉雞生產對環境的影響，并通過優化飼料使用效率和減少糞便來改善環境的可持續性。考慮到肉雞生產的價值鏈，飼料的供應是迄今為止最重要的能源使用和排放的來源。在預測美國肉雞生產生命周期對環境的影響的評估中，Pelletier（2008）發現，“飼料供應在供應鏈能源使用量中占80%，在溫室氣體排放量中占82%，在臭氧消耗物排放量中占98%，在酸化排放量中96%，以及在富營養物排放量中占97%，與從孵化場到雞場的家禽生產相關”。通過預防動物疾病和死亡，抗球蟲藥的使用對家禽飼料具有穩定作用，可減少飼料生產對環境的負面影響。

此外，與100%無抗生素生產相比，停用非人醫重要的抗菌藥，不使用人醫上重要的抗生素，但仍允許使用離子載體類抗球蟲藥的商業家禽生產系統在經濟和環境上更具可持續性。這是通過減少飼料、土地和水的使用，以及減少糞便排放和降低整體生產成本來實現的。

5? 總結和建議

通過總結最近的文獻，很明顯在現代家禽生產中使用抗球蟲藥作為球蟲病的預防措施是一種很有價值的方法。通過預防全球家禽養殖場中常見的由球蟲引起的疾病，抗球蟲藥是動物健康和福利的主要貢獻者。離子載體類抗球蟲藥的發現使家禽業在疾病預防、生產效率的提高和環境的可持續性方面取得了重大進展。如果不繼續使用這些產品，將無法滿足人口增長對家禽產品消費需求的預期增長。如果禁止或限制抗球蟲藥在家禽生產中的應用，生產者的經濟效益、消費者持續獲得負擔得起的和安全的家禽產品、環境的可持續性以及家禽的健康和福利都將受到影響。

有證據表明，監測藥物殘留、建立安全的殘留物限量以及評估環境污染的風險且得到安全有效管理，確保了使用抗球蟲藥生產的家禽產品的安全。雖然人醫上重要的抗菌藥導致的微生物耐藥性是公認的公共衛生問題，但根據現有證據，抗球蟲藥并不屬于此類，也未助長該問題。此外，限制抗球蟲藥的使用會提高肉雞腸道疾病的發病率，增加人醫上重要的抗菌藥的使用量。因此，未來有關使用抗球蟲藥的立法變化應考慮公共衛生問題、經濟和環境的可持續性以及動物健康需求之間的平衡。

原題名：The value of anticoccidials for sustainable global poultry production（英文）

原作者：Stefanie Kadykalo等