抑郁癥與腸道菌群相關性研究進展

李英輝，袁勇貴

(東南大學附屬中大醫院 心理精神科，江蘇 南京 210009)

近年來腸道菌群與神經精神疾病之間的關系受到重視，腸道菌群對中樞神經系統(central nervous system，CNS)功能存在影響[1]。抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是最常見的精神障礙，終生患病率高達10.8%～20.6%[2]，2017年全球疾病負擔研究分析顯示，MDD是導致殘疾年數(years lived with disability，YLDs)增加的第3大原因[3]。MDD主要病理生理機制是單胺假說，但是約30%的MDD患者對單胺能抗抑郁藥無反應[4-5]，提示可能存在其他的病理生理學機制。越來越多的研究認為腸道菌群功能失調在MDD發病機制中發揮重大作用，作者將對抑郁癥與腸道菌群相關研究進行綜述，以期對該領域有更深入的了解。

1 微生物-腸-腦軸

人體腸道大約有1 000多種微生物，最豐富的種類屬于厚壁菌門和擬桿菌門，其他包括變形菌門、放線菌門、梭桿菌門、疣微菌門等。腸道菌群組成在健康狀態下呈動態平衡，菌群失調會增加宿主對疾病的易感性。微生物-腸-腦軸(microbiome-gut-brain，MGB軸) 是指腸道菌群、CNS、腸神經系統(enteric nervous system，ENS) 通過神經-內分泌-免疫系統連接起來，形成雙向交通通路，在調節胃腸運動功能、內臟敏感性、腦腸肽分泌、機體對應激的反應性、中樞認知功能等方面發揮重要作用[6-7]。在MGB軸中，腸道中的微生物群通過3條途徑影響大腦功能。(1) 免疫調節途徑：微生物與免疫細胞相互作用，影響淋巴細胞、細胞因子和前列腺素E2的水平[8]，從而對大腦功能產生作用。(2) 神經內分泌通路：腸道有20多種內分泌細胞，是人體最大的內分泌器官。腸道菌群通過調節神經遞質的分泌，如皮質醇、色氨酸和5-羥色胺(serotonin，5-HT)，從而影響下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸和CNS[9]。(3) 迷走神經通路：ENS與迷走神經形成突觸連接，連接腸道與大腦，構成信息傳輸通路，稱為腸道微生物-腸神經系統-迷走神經-腦通路。腸道微生物群產生的乳酸、氨等神經毒性代謝物也可通過迷走神經進入CNS，從而影響腦功能、應激反應和睡眠結構[10]。同樣，CNS也可以通過這3條途徑調節腸道菌群的組成。例如，HPA軸調節腸道蠕動、控制上皮細胞功能，從而影響腸道菌群的環境，包括腸道通透性，進而改變腸道菌群的組成。

2 應激與腸道菌群

動物研究表明微生物影響與應激相關的行為，負性應激常引起抑郁、焦慮等負性情感體驗[11]。無菌(germ free，GF)小鼠的研究顯示了微生物群和焦慮樣行為之間的聯系。GF小鼠在明暗箱測試和高架十字迷宮(elevated plus-maze，EPM)中顯示焦慮樣行為減少[12]。另一方面，GF大鼠表現出相反的表型，表現為焦慮樣行為增加[13]。把壓力傾向的Balb/C小鼠菌群轉移到GF Swiss Webster(SW)小鼠，顯示與正常的SW小鼠相比，焦慮相關行為增加；而把SW小鼠的菌群轉移到GF Balb/C小鼠，與正常Balb/C小鼠相比，GF Balb/C小鼠的焦慮樣行為減少，這提示微生物群組成對行為有直接作用[14]。此外，與對照組相比單克隆GF小鼠使用乳酸桿菌PS128后運動活性增加，這種行為變化與紋狀體中多巴胺、血清素及其代謝物水平升高有關[15]。研究顯示抗生素治療改變了未成年小鼠體內微生物的組成及其多樣性，可使焦慮樣行為減少；但焦慮樣行為減少的同時伴隨著認知缺陷，海馬腦源性神經營養因子mRNA水平降低，下丘腦催產素和加壓素水平降低[16]。

MDD與HPA軸調節紊亂有關。抑郁癥狀緩解，HPA軸的功能也恢復正常。腸道微生物群在生命早期HPA軸發育和整個生命周期的應激反應中都扮演著重要的角色。應激反應系統在出生時功能尚不成熟，在出生后繼續發育，這在發育時期上與腸道細菌定植相一致。對母嬰分離大鼠的研究表明，新生大鼠應激可導致腸道菌群多樣性和組成的長期變化[17]，這可能導致大鼠應激反應活性和應激相關行為的長期變化。有研究表明，在母嬰分離應激同時給予益生菌 (乳酸菌)治療，能使升高的基礎皮質醇水平正常化[18]，進一步支持上述觀點。另有研究比較SPF小鼠與GF小鼠對抑制應激的反應，發現GF小鼠皮質醇和促腎上腺皮質激素水平過高[19]，這證實微生物群和HPA反應活性之間存在直接聯系。

3 腸道菌群與MDD

臨床研究表明，MDD患者腸道菌群與健康對照存在顯著差異。Jiang等[20]研究發現，與健康人相比MDD患者腸道菌群結構存在顯著差異。在門的水平上，MDD腸道菌群中擬桿菌門、變形菌門、放線菌門比例明顯升高，厚壁菌門比例顯著降低。在屬的水平上MDD患者腸道內Alistipes菌屬比例顯著升高，而柔嫩梭菌屬明顯降低。柔嫩梭菌屬的豐度與抑郁癥狀嚴重程度呈負相關。Kelly等[21]發現MDD患者菌群豐度低于健康對照，在門的水平上，兩者無差異；在科的水平上，MDD患者普雷沃菌科降低而高溫厭氧菌科升高；在屬的水平上，遲緩埃格特菌屬、霍爾德曼菌屬、Gelria菌屬、蘇黎世桿菌屬、帕拉普菌屬和Anaerofilum菌屬比例降低，而普氏菌屬和小類桿菌屬比例升高。Zheng等[22]研究認為，MDD患者和健康對照的腸道微生物組成存在顯著差異，其特征是MDD組的放線菌相對豐度增加，而擬桿菌相對豐度下降。而Lin等[23]發現MDD患者厚壁菌門多，擬桿菌門少，普氏菌屬、克雷伯菌屬、鏈球菌屬及Ⅺ型梭狀芽胞桿菌屬增多，普氏菌屬及克雷伯菌屬與Hamilton抑郁量表(Hamilton rating scale for depression，HAMD)評分呈正相關。Cheung等[24]對6項MDD與健康對照腸道菌群有關的研究進行薈萃分析發現，在門的水平上，6項研究在擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、梭桿菌門和原細菌門兩組都存在顯著差異。在科的水平上，在4項研究中發現毛螺菌科兩組存在顯著差異，但是有2項研究顯示在MDD患者中是增高的，2項研究顯示是降低的。6項研究中發現9個屬在MDD中是增高的：Anaerostipes菌屬、Blautia菌屬、梭菌屬、克雷伯菌屬、毛螺菌屬、福桿菌屬、帕拉普菌屬、考拉桿菌屬和鏈球菌屬；有6個屬是降低的：雙歧桿菌屬、小類桿菌屬、埃希桿菌屬、志賀桿菌屬、糞桿菌屬和瘤胃球菌屬；6個屬升高降低的方向不一致：另枝菌屬、擬桿菌屬、巨單胞菌屬、顫桿菌克屬、普氏菌屬和羅斯氏菌屬。另外一項Meta分析對8項有關MDD與健康對照腸道菌群差異的研究進行分析，結果顯示，在門的水平上各項研究結果并不一致；在科的水平上，至少2項研究顯示MDD患者與非MDD者相比，韋氏球菌科、普雷沃菌科及薩特菌科降低，而放線菌科升高；在屬的水平上，至少2項研究發現MDD患者糞球菌屬、糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、雙歧桿菌屬和大腸桿菌屬降低，而帕拉普菌屬升高[25]。也有研究對精神科住院MDD患者進行6周艾司西酞普蘭治療，對治療前后菌群變化做分析，發現糞便菌群α多樣性增加，但腸道菌群在不同分類學水平上未發現治療前后差異有統計學意義[26]。

4 益生菌干預MDD

菌群失調與人體健康密切相關，菌群失調可誘發各種軀體及精神疾病，菌群恢復也會帶來相關疾病癥狀的改善[27]。動物研究顯示，補充益生菌可以減輕抑郁癥狀。母嬰分離抑郁大鼠在強迫游泳實驗(forced swim test，FST)中的游泳行為減少，不動時間增加，腦組織去甲腎上腺素降低，外周血白介素-6(interleukin-6，IL-6)升高，給予嬰兒雙歧桿菌后發生逆轉[28]。Sprague-Dawley大鼠用嬰兒雙歧桿菌治療14 d，雖然FST中大鼠的游泳行為無改變，但是與對照組相比，雙歧桿菌處理組大鼠血漿γ-干擾素、α-腫瘤壞死因子和IL-6濃度減低，而色氨酸和犬尿酸明顯升高。雙歧桿菌治療降低了促炎免疫反應，并提高了5-HT能前體色氨酸的含量，這提示益生菌可能具有抗抑郁作用[29]。Bravo等[30]證明，鼠李糖乳桿菌可調節大鼠CNS中的GABA表達，導致海馬、杏仁核和藍斑的減少及皮質區域的增加。此外，它還能降低由壓力、抑郁和焦慮相關癥狀引起的皮質醇水平升高。而這些改變并沒有出現在迷走神經切除的大鼠身上，表明迷走神經在腦腸軸上具有神經傳遞作用。在小鼠中使用廣譜抗生素會導致微生物失調、類似抑郁的行為，并改變神經元的海馬放電，在用干酪乳桿菌DG進行益生菌干預后，這種表型發生逆轉[31]。

健康人群服用益生菌也可在焦慮及抑郁情緒方面獲益。Messaoudi等[32]報道，健康人每天服用混合益生菌瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175，與安慰劑組比較，6周后益生菌組總體嚴重程度指數及醫院焦慮抑郁量表評分均下降。Steenbergen等[33]同樣發現健康人群服用益生菌混合物(兩歧雙歧桿菌W23、雙歧桿菌W52、嗜酸乳桿菌W37、短乳桿菌W63、干酪乳桿菌W56、唾液乳桿菌W24及乳酸乳桿菌W19、W58)后，益生菌組的抑郁敏感性萊頓指數低于對照組。Allen等[34]對健康人服用長雙歧桿菌1714與安慰劑組進行對比發現，益生菌組報告的壓力水平降低，觀察到海馬依賴性視覺空間記憶表現改善，提示對記憶也有改善作用。Mohammadi等[35]給予健康被試每日服用益生菌酸奶或益生菌混合膠囊，服用6周，一般健康問卷和抑郁焦慮壓力量表評分顯著改善。另外對健康人群服用益生菌情緒方面獲益的Meta分析也提示，益生菌干預可能通過減輕健康人群的焦慮、抑郁等心理癥狀，對心理健康產生有利的影響[36]。但是也有研究發現補充益生菌對健康人群情緒的改善并不優于對照組。一項研究發現，健康男性參與者在與壓力相關的測量、HPA反應、炎癥或認知表現的改善方面，益生菌(鼠李糖乳桿菌)并不優于安慰劑[37]。

臨床研究同樣發現補充益生菌可以改善焦慮抑郁情緒。Aizawa等[38]發現MDD患者腸道菌群中雙歧桿菌及乳酸桿菌計數顯著減少。Akkasheh等[39]給MDD患者隨機服用益生菌混合物或安慰劑，發現益生菌組的Beck抑郁問卷總分要顯著低于安慰劑組。腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)與MDD有很高的共病率，大約30%的IBS會被診斷為MDD[40]，并且IBS與MDD共病的患者抗抑郁治療的療果不佳。Majeed等[41]給MDD與IBS共病的患者服用益生菌B.coagulans，發現與安慰劑組相比，益生菌組不僅胃腸道癥狀減輕，HAMD量表評分也顯著降低。還有研究發現功能性胃腸病患者連續服用含有長雙歧桿菌YIT 10347的發酵牛乳不僅可以改善胃腸道癥狀，還可以減輕心理應激癥狀[42]。Ng等[43]對10項隨機對照試驗進行了Meta分析，發現益生菌干預的輕到中度抑郁癥狀的患者情緒明顯改善，而對健康個體沒有影響。而Liu等[44]對服用益生菌抑郁和焦慮患者進行Meta分析發現，益生菌對抑郁和焦慮的治療效果雖然微弱但與對照組比較有顯著性差異。

5 糞便移植與MDD治療

糞便菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)是一種將腸道菌群從健康供體轉移到患者體內的技術，其目的是引入或恢復腸道內穩定的微生物群落。益生菌雖然一定程度上能夠改變腸道菌群的代謝，但是有一定的局限性，所改變的細菌種類有限，并且在腸道只有短暫的定植作用。糞便中含有更優的腸道菌群組合，通過引入一個完整、穩定的腸道微生物群落，更有利于修復被破壞的原生菌群。糞便中還含有其他物質如蛋白質、膽汁酸和維生素，可能有助于腸道功能的恢復。

動物研究表明，將慢性不可預知性輕微應激小鼠糞便移植到GF小鼠，GF小鼠的焦慮及抑郁樣行為增加[45]。另一項研究表明，將健康大鼠的糞便移植到脊髓損傷的大鼠體內，大鼠在EPM的開放臂及明暗盒中明盒停留時間更長，說明FMT能改善脊髓損傷導致的焦慮和抑郁樣行為[46]。最近研究表明，將MDD患者的腸道菌群移植到動物體內會產生類似抑郁的行為[47]。Zheng等[22]將MDD患者和健康供體的糞便菌群移植到GF小鼠體內后，發現抑郁受體小鼠表現出更多的抑郁癥狀，其菌群與健康受體小鼠不同，這些差異與各自供體的差異相似。Kelly等[21]將MDD患者的糞便菌群移植到微生物群缺失的抗生素大鼠模型上，大鼠在糖水偏好實驗中表現出快感缺失樣行為，在EPM實驗中表現出焦慮樣行為，在接受健康對照組菌群移植的小鼠中未觀察到類似行為。Huang等[48]將MDD患者和健康對照的糞便移植到GF小鼠體內，發現接受MDD菌群移植小鼠在FST中的不動時間顯著延長。Liu等[49]同樣發現MDD菌群受體小鼠出現抑郁樣行為，FST中不動時間增加，糖水偏好指數明顯低于健康菌群組及空白對照組。以上研究均表明抑郁癥狀可以通過菌群移植在不同的被試之間轉移，進一步說明精神狀態可能受腸道菌群的調節。

Kurokawa等[50]隨訪了17例IBS、功能性腹瀉或功能性便秘患者，在接受FMT治療4周后，HAMD量表總分及睡眠分量表的得分、Hamilton焦慮量表和抑郁癥狀清單評分均顯著改善。Shannon指數分析顯示，治療前HAMD≥8分組患者的微生物多樣性低于健康供體和HAMD<8分的患者，FMT后微生物多樣性明顯增加；基線Shannon指數與HAMD總分呈負相關，在FMT后HAMD分數變化與微生物群落多樣性變化呈正相關。另外一項研究發現，30名難治性IBS在FMT后胃腸道及焦慮抑郁癥狀均顯著改善，接受FMT 1個月后與FMT前相比，在門的水平上，Verrucomincrobia菌門和廣古菌門增加，而在屬的水平上，甲烷短桿菌屬和艾克曼菌屬增加[51]。關于MDD患者的FMT治療較少，有2例個案報道了老年MDD患者接受健康人FMT后抑郁癥狀改善，其中1例監測到了菌群的變化，厚壁菌門顯著增加，擬桿菌門顯著減少[47]。

6 總結和展望

綜上所述，雖然研究顯示MDD患者腸道菌群異常，但患者與對照組之間明確的菌群區分存在爭議，關于哪些細菌類群與MDD最相關，目前研究尚未達成共識。可能是由于研究設計的不同，包括糞便菌群測量方法、診斷標準的差異、是否共病、是否接觸過抗生素以及其他潛在的混雜因素。另外MDD臨床表現有很大異質性，有必要了解不同亞型MDD的菌群的組成、多樣性以及功能，有助于對MDD的進一步分層及預后判斷。另外，補充益生菌對人體抑郁焦慮情緒方面的獲益也多局限在健康人群，MDD相關研究較少，并且迄今為止尚無FMT在MDD中的系統性研究，其療效及安全性尚不明確。研究益生菌和FMT在MDD治療中的作用，有助于進一步了解MDD的MGB軸病理機制，尋找藥物作用的新靶點，探索有效的治療方法。