沙庫巴曲纈沙坦治療高齡慢性心力衰竭合并糖尿病患者臨床療效及安全性分析

王 崢， 韓淑芳， 姚天明，

1.錦州醫科大學 北部戰區總醫院研究生培養基地，遼寧 沈陽 110016； 2.解放軍第九六〇醫院 心內科，山東 濟南 250000

目前，我國因心力衰竭住院的患者以老年為主，常合并多種心血管和非心血管疾病。老年心力衰竭患者病情惡化和再入院的風險高，高齡是心力衰竭患者預后差的危險因素，且老年患者常糖尿病合并心血管疾病[1]。有研究表明，約30%的心力衰竭患者患有糖尿病，12%的2型糖尿病患者受心力衰竭影響，兩者密切相關[2]。沙庫巴曲纈沙坦是一種具有多潛能作用的心血管藥物，是由腦啡肽酶抑制劑(沙庫巴曲)、血管緊張素Ⅱ、A1受體阻滯劑(纈沙坦)組成的雙重作用分子，具有擴張血管、排鈉、利尿和增加胰島素敏感性等作用，對心力衰竭和2型糖尿病患者有顯著的作用[3-4]。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療高齡心力衰竭合并糖尿病患者的臨床療效及安全性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析自2018年9月至2020年12月北部戰區總醫院心血管內科收治的200例高齡心力衰竭伴2型糖尿病患者的臨床資料。根據治療方法不同將患者分為A組(n=100)與B組(n=100)。A組中，男性35例，女性65例；年齡75～92歲，平均年齡(79.50±4.28)歲；心功能分級Ⅱ級13例，Ⅲ級36例，Ⅳ級51例。B組中，男性33例，女性67例；年齡75～93歲，平均年齡(79.92±4.38)歲；心功能分級Ⅱ級10例，Ⅲ級31例，Ⅳ級59例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?/p>

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)所有患者符合《2018年中國心力衰竭診斷和治療指南》[5]、《心力衰竭合理用藥指南》[6]制定的慢性心力衰竭診斷標準；(2)年齡≥75歲；(3)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；(4)既往有明確的糖尿病病史。排除標準：(1)臨床資料不完整者；(2)舒張壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、收縮壓<60 mmHg者；(3)非心臟原因引起的呼吸困難，如貧血、肺部疾病或重度肥胖者；(4)需要治療的急性失代償性心力衰竭，4周內有短暫性腦缺血或腦卒中病史者；(5)存在先天性心臟病或嚴重瓣膜性心臟病者；(6)合并甲狀腺功能亢進性心臟病及心血管急癥危及生命、惡性腫瘤者；(7)伴有休克等血容量嚴重不足者；(8)對研究使用藥物過敏者；(9)不配合研究者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予針對心力衰竭的常規治療，給予患者服用血管擴張劑、利尿劑、強心劑等藥物。B組在常規治療的基礎上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20170344，規格50 mg/片)，起始劑量為25 mg，2次/d。服用沙庫巴曲纈沙坦2周后，檢測患者腎功能及血鉀情況，根據患者耐受情況，每2～4周將劑量倍增一次，直至達到200 mg、2次/d的目標維持劑量。A組在常規治療的基礎上口服纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217，規格80 mg/粒)80 mg，1次/d。所有患者均在持續用藥6個月后進行隨訪以評定療效。

1.4 觀察指標及療效評價標準 (1)采用多普勒心臟彩超技術測定兩組治療前后左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、舒張期室間隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)。(2)治療前后血清學指標。抽取患者治療前后空腹靜脈血，檢測N末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。(3)記錄兩組治療過程中不良反應發生情況，包括低血壓、急性腎功能異常、高鉀血癥及血管性水腫、咳嗽等癥狀發生情況。(4)療效判定標準：顯效，心功能分級改善≥2級，各項臨床體征得到明顯改善；有效，心功能分級改善1級，各項臨床體征均得到一定程度的改善；無效，心功能分級沒有得到明顯改善，各項臨床體征也沒有得到明顯變化，甚至出現加重等情況。

有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組治療臨床有效率為93.00%(93/100)，高于A組的79.00%(79/100)，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后心功能指標比較 兩組患者治療后LVEF均高于治療前，LVEDD、LVPWT、IVST均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。B組治療后LVEF、LVEDD優于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

表2 兩組患者治療前后心功能指標比較

2.3 兩組患者血清學指標比較 兩組患者治療后Scr、BUN、UA、NT-proBNP、FBG、HbA1c均低于治療前，eGFR高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。B組治療后Scr、BUN、UA、eGFR、NT-proBNP、FBG、HbA1c優于A組，兩組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清學指標比較

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 B組出現高血鉀3例，低血壓2例，血管性水腫2例，急性腎功能異常2例，不良反應發生率為9.00%(9/100)。A組出現高血鉀5例，低血壓3例，血管性水腫3例，急性腎功能損傷3例，不良反應發生率為14.00%(14/100)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

2型糖尿病是心力衰竭患者死亡的獨立預測因子，使死亡風險增加30%～50%，其對慢性心力衰竭患者病死率和住院風險的不利影響大于急性心力衰竭患者[7-8]。心力衰竭的主要發病機制是神經內分泌系統的激活，其激活可能導致進行性左心室功能障礙和胰島素抵抗，增加糖尿病發生風險。由于胰島素抵抗，過量的葡萄糖可能引發糖毒性，造成炎癥和大血管改變，導致心臟或內皮損傷[9-10]。

本研究結果顯示，B組治療后臨床有效率高于A組，提示沙庫巴曲纈沙坦治療高齡慢性心力衰竭合并糖尿病患者可進一步提高治療效果。LVEF可準確反映心肌收縮力的強弱，LVEDD可較好的評估心肌舒張功能，LVPWT、IVST是反映心室重構的指標。B組治療后LVEF、LVEDD、LVPWT、IVST、NT-proBNP較治療前明顯改善，且LVEF、LVEDD、NT-proBNP改善情況優于A組，提示沙庫巴曲纈沙坦可以更有效地改善高齡心力衰竭合并糖尿病患者的心功能，增強心肌收縮力，逆轉心肌肥厚。分析其原因，沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，由沙庫巴曲和纈沙坦以1∶1的比例制成，前者可抑制腦啡肽酶降解內源性利鈉肽，從而提高利鈉肽水平，但會增加血管緊張素Ⅱ的水平，因此將其與纈沙坦聯合，拮抗血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體結合，可達到同時阻斷血管緊張素受體及抑制腦啡肽酶的雙重協同作用[11]。

老年心力衰竭患者心腎共病現象十分常見，心力衰竭可導致外周循環供血不足，主要影響腎功能。本研究中，B組治療后腎功能指標Scr、BUN、UA、eGFR優于治療前，且優于A組。有研究發現，沙庫巴曲纈沙坦可延緩腎小球濾過率降低，在合并糖尿病組中，其對腎的保護作用更為明顯[12]，其機制可能是沙庫巴曲纈沙坦通過提高利鈉肽水平對腎起多種直接的生物學效應，通過減少腎素釋放的同時提高腎血流量和腎小球濾過率影響腎小球，通過減少鈉重吸收影響腎小管，在利鈉、利尿和保護腎功能方面有顯著作用。同時，利鈉肽活性升高，還會發揮抗炎、抗氧化、抗纖維化的作用，從而更好地保護心腎功能[13-14]。本研究中，A、B兩組患者治療后FBG、HbA1c水平均較治療前明顯改善，且B組改善更明顯，與既往研究[15]結果一致；兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義，提示沙庫巴曲纈沙坦安全性良好。本研究存在一些不足：研究入選樣本量小，觀察時間短，后續將擴大樣本量，延長隨訪時間進一步研究。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦用于治療高齡心力衰竭合并糖尿病患者可有效改善患者心、腎功能，降低FBG和HbA1c水平，延緩心力衰竭伴糖尿病的進展。