小兒腓骨小細胞性骨肉瘤一例

翟書珩 付 勤

小細胞性骨肉瘤(small cell osteosarcoma,SCOC)是一種非常罕見的骨肉瘤，約占骨肉瘤的1.3%～4%。發病年齡與普通骨肉瘤相似，多發生在10～20歲[1,2]。該病于1979年由Sim等[3]首次發現。這種小細胞骨肉瘤組織學形態類似于尤文氏肉瘤，預后比傳統的骨肉瘤更差。其與尤文氏肉瘤的區別在于二者對治療的反應不同，SCOC不具有放療敏感性，根治性手術和輔助化療是目前主要的治療方式。SCOC組織學特征是小而均勻的圓形腫瘤細胞，這些小圓細胞間可見少量骨樣基質，這是骨肉瘤與尤文肉瘤等小圓細胞惡性腫瘤相鑒別的典型形態特征。本研究首次報道1例腓骨SCOC，并對其臨床病理特征作簡要分析。

患者1歲，因發現走路不穩、右小腿腫脹2個月就診。體格檢查見右小腿近端外側表皮正常，可觸及包塊，大小約2.0 cm×2.0 cm×4.0 cm，深壓痛陽性，活動時疼痛。于2019年3月住院治療。右側脛腓骨正側位顯示：右側腓骨近端占位，右側腓骨近端見混雜稍高密度腫塊，邊界欠清，局部骨質破壞，大小約2.4 cm×3.7 cm×1.4 cm，可見骨膜增生伴破壞(圖1A)。右脛腓骨近端MR顯示：右脛腓骨近端占位伴周圍多發滲出、水腫，不除外骨肉瘤(圖1B)；化療3周后，右側脛腓骨正側位X線片提示右側腓骨近端混雜稍高密度腫塊較前增大，大小約7.0 cm×5.7 cm，邊界欠清，骨質破壞范圍較前增大，可見骨膜增生伴破壞(圖1C)。

圖1 小細胞性骨肉瘤患者影像學資料 注 A：右側脛腓骨正側位X線片提示右側腓骨近端見混雜稍高密度腫塊，邊界欠清，局部骨質破壞，大小約2.4 cm×3.7 cm×1.4 cm，可見骨膜增生伴破壞； B：右脛腓骨近端MR顯示右脛腓骨近端占位伴周圍多發滲出、水腫，不除外骨肉瘤； C：右側脛腓骨正側位X線片顯示右側腓骨近端混雜稍高密度腫塊較前增大，大小約7.0 cm×5.7 cm，邊界欠清，骨質破壞范圍較前增大，可見骨膜增生伴破壞

手術取部分腫物做病理活檢，術中見腓骨近端腫瘤呈黃白色魚肉樣組織，腓骨近端骨皮質有破壞，鉗夾取出部分腓骨骨皮質和骨髓內腫瘤組織。鏡下可見瘤細胞圓形，核空泡狀，核仁明顯，彌漫生長，見鈣化壞死，浸潤橫紋肌，見不定形類骨質(圖2A)。病理檢查結果提示腓骨近端小圓細胞惡性腫瘤，考慮小細胞骨肉瘤。免疫組化結果： SATB2(+)；Ki-67(40%+)；Vimentin(+)；P63(-)；Syn(-)；S-100(-)；CD68(-)；EMA(-)；LCA(-)；CK(-)； NSE(-)； MyoD1(-)；Myogenin(-)；CD99(-)。

圖2 小細胞性骨肉瘤患者病理結果 注 A：腫瘤組織HE染色(200×); B：SATB2免疫組化染色，腫瘤細胞核強陽性表達(200×)

組織活檢后2周開始化療，具體方案為鹽酸表柔比星注射劑 6 mg，D1-D5；環磷酰胺注射劑 0.08 g，D1-D5；硫酸長春新堿注射劑 0.7 mg，D1化療；一個周期后患者病灶增大伴不適，改用依托泊苷40 mg，D1-D5，異環磷酰胺注射劑0.8 g，D1-D5行第二、三、四周期化療；此方案化療結束時局部病灶進展，改用安維汀100 mg，D0,長春新堿0.5mg，D1，D8，伊立體康20 mg，D1-5,替莫唑胺40 mg，D1-D5行2個周期化療。

目前隨訪8個月，患者尚存活，腫物明顯增大，雙肺及左側髂骨發現轉移(圖3)。現疾病進展為中晚期，多線治療耐藥，無指南推薦有效治療方案；患者右下肢病灶處疼痛明顯，予以嗎啡口服止痛治療，疼痛控制尚可。

圖3 小細胞性骨肉瘤患者影像學資料 注 A:右側脛腓骨近端MR顯示右側腓骨近端占位伴周圍軟組織占位較前進一步增大，大小約9.7 cm×7.1 cm×11.1 cm，右側腓骨骨質破壞范圍較前增大，伴病理性骨折； B：骨盆三維CT顯示左側髂骨不規則骨質破壞，骨質密度不均勻，邊界不清，局部似見少許骨膜反應，考慮轉移； C：胸部CT顯示雙肺可見新增散在結節影，考慮轉移

討論原發性骨肉瘤是骨骼中最常見的原發性高等級肉瘤，呈雙峰年齡分布，第一高峰為10歲左右，第二高峰為40歲以上。本研究報道了一例1歲患者腓骨小細胞骨肉瘤，與以往報道相比，發病年齡較小。Bishop等[4]報道了5例SCOC患者，發現疼痛是最常見的臨床表現，存在于所有患者中，持續時間為1～20個月。Ayala等[2]研究發現腫物累及部位和腫脹是最常見的癥狀，與本文報道的患者特征相符。SCOC的發病部位主要在四肢長骨，包括股骨遠端(30%)、脛骨近端(15%)和肱骨近端(15%)，也有2%～9%的病例發生于顱面骨[5]。本例發病部位在腓骨近端，該部位發生SCOC較少見。

SCOC需要與原發性骨小圓細胞瘤[尤文肉瘤、原始神經外胚層腫瘤(Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor，ES/PNET)、淋巴瘤和間充質軟骨肉瘤]相鑒別[6]。各種原發性骨小圓細胞腫瘤均可見單一成片的小圓形細胞，細胞質極少。如果有類骨質的產生，就可診斷為SCOC。類骨質是一團無定形或纖絲狀的物質，與ES/PNET中存在的透明膠原蛋白很難區分。與膠原蛋白相比，類骨質具有更多的條狀和花邊質，邊界不明確，缺乏裸露的纖維母細胞核。然而，類骨質的數量通常較少，在缺乏類骨質的情況下，明顯的細胞多形性是診斷SCOC的重要特征，而存在Homer Wright菊形團和假菊形團則支持ES/PNET的診斷。此外，有文獻表明，評估CD99和SATB2的免疫組化表達有助于區分小細胞骨肉瘤和其他原發性骨小細胞惡性腫瘤[7,8]。SATB2是成骨細胞分化的標志物，在小細胞骨肉瘤中，SATB2核表達均較強。CD99在ES/PNET中通常呈強陽性表達，而陰性結果或少數細胞有胞漿弱陽性表達則支持診斷SCOC。本病例的免疫組化結果符合SCOC。分子檢測在鑒別診斷中也起到重要作用，EWSR1-FLI1融合基因t(11;22)(q24;q12)是診斷ES/PNET的指標，SCOC病例未發現EWSR1-FUS基因重排。間充質軟骨肉瘤發生在較年長的年齡組，其特征是兩個細胞群:小圓細胞成分和軟骨樣基質相關的腔隙細胞。軟骨樣基質S100染色灶陽性，原始間充質細胞CD99陽性。淋巴瘤細胞與SCOC相比，細胞核較大，染色質呈泡狀，核仁突出，可見淋巴腺體，白細胞共同抗原陽性表達。

此外，SCOC還需要與轉移性神經母細胞瘤和橫紋肌肉瘤鑒別。轉移性神經母細胞瘤的腫瘤細胞呈典型菊形團樣排列。神經母細胞瘤對Syn和CgA有免疫反應，但對CD99幾乎沒有免疫反應。在橫紋肌肉瘤中，可見三角形的、帶狀的橫紋肌母細胞，其細胞質呈強嗜酸性，免疫組化染色Desmin、myogenin和MyoD1陽性。

雖然小細胞性骨肉瘤的發病率很低，但是由于SCOC的預后較普通骨肉瘤和尤文肉瘤更差，并且治療方案不同，因此準確的診斷骨肉瘤這種特殊的亞型就顯得十分重要。SCOC對放療不敏感，積極的根治性手術加多藥輔助化療是其主要的治療方式。