4例嬰兒心臟移植的單中心經驗總結

張 菁 董念國 孫永豐 周 誠

兒童心臟移植歷經半個多世紀的發展，在外科手術技術、供心保存、免疫抑制治療、圍術期處理、多學科合作模式等多方面取得了長足的進步，已成為兒童終末期心臟病的標準治療方法。到目前為止，全球兒童心臟移植總手術量超過14 000臺，呈逐年增加趨勢，<1歲嬰兒約占12.8%[1]；術后中遠期生存率令人滿意，年齡越小的患者接受心臟移植的術后生存時間越長[2]。兒童心臟移植的主要病因是心肌病及先天性心臟病，并表現出明顯的年齡差異。<1歲的患者以先天性心臟病為主，但隨著復雜先天性心臟病手術成功率的提高，近年嬰兒先天性心臟病病特別是左心室發育不良綜合征的比例有所下降，而心肌病受者比例接近40%[3,4]。雖然1995年我國就有成功施行嬰兒心臟移植的報道[5]，但因手術難度大、供體來源少、受體等待期病死率高、圍術期處理困難等導致嬰兒心臟移植發展緩慢，總體數量少，經驗有限。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院近10年完成兒童心臟移植100余例，其中嬰兒心臟移植4例。現將4例嬰兒心臟移植患者的臨床資料進行回顧性分析，總結如下。

材料與方法

一、臨床資料

1. 受者資料：收集2008年1月到2020年12月由華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心血管外科完成的4例嬰兒心臟移植患者的臨床資料(表1)。4例受者中，女2例，男2例，年齡(4.75±2.75)個月，體重(5.18±1.98)kg，血型O型2例，A型及B型各1例，群體反應性抗體均為陰性，3例術前需要血管活性藥物持續泵入，1例曾行機械通氣。術前左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)為(31.75±25.71)%。心肌病2例，復雜先天性心臟病2例。病例1術前診斷擴張型心肌病、心肌致密化不全、二尖瓣重度關閉不全，B超檢查提示：左球形擴張，左心室橫徑4.5 cm，射血分數(ejection fraction,EF)15%，符合致密化不全心肌病改變，二尖瓣脫垂并重度關閉不全，卵圓孔未閉。患者自4個月起體重不增，發育滯后，反復發生肺部感染、心力衰竭，予積極抗心力衰竭治療效果不佳。病例2因爆發性心肌炎，心源性休克，由外院行氣管插管轉入，給予甲基強的松龍、人免疫球蛋白沖擊治療，心功能無明顯好轉，仍需大劑量血管活性藥物維持，無法脫離呼吸機，B超檢查提示：左心球形擴張、二尖瓣重度關閉不全、左心室心內膜增厚、左室心肌致密化不全、左室壁運動彌漫性減弱、LVEF為23%、卵圓孔未閉。病例3原發病為右室發育不良綜合征、肺動脈閉鎖伴室間隔完整(動脈導管供應肺血)、三尖瓣發育不良、三尖瓣下移畸形、三尖瓣狹窄并輕度關閉不全、右室依賴型冠狀動脈供血。患者缺氧不嚴重，但體循環淤血等心力衰竭癥狀進行性加重，無法耐受冠狀動脈CT血管造影檢查。病例4原發病為心肌嚴重致密化不全、主動脈縮窄、室間隔缺損、卵圓孔未閉、三尖瓣重度關閉不全、肺動脈高壓、左主支氣管狹窄(外壓型)。患者反復出現左心衰，經內科積極治療癥狀改善不佳，呼吸困難進行性加重，伴心率增快、血壓下降、四肢濕冷。移植前等待時間平均為(46.00±12.19)d。

2. 供體資料：4例供者均為腦死亡器官捐獻者，女3例，男1例，年齡(3.75±0.50)歲，體重(15.88±2.95)kg，供體受體體重比(3.60±2.05)，冷缺血時間(383.25±16.74)min，見表2。

二、供心獲取、手術方法、圍術期管理及隨訪

(一)供心的獲取與灌注保存

胸骨正中切口開胸，剪開心包，剪開右上肺靜脈及右心耳或下腔靜脈行左、右心引流，阻斷升主動脈，主動脈根部灌注(20 mL/kg)Thomas Ⅱ冷晶體液使其快速停搏，依次切斷肺靜脈、上下腔靜脈、主肺動脈、主動脈，然后將供心置于空滅菌袋中，連滅菌袋一起放入裝有碎冰屑的外層滅菌袋中，8 min內經升主動脈根部再次灌注40～50 mL/kg的4℃組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液 (HTK液)。通過冠狀靜脈竇HTK液回流判斷心肌保護液灌注效果，后置于1 000～15 00 mL HTK液中貯存運輸。注意梯度隔溫保存，避免心臟直接與冰接觸。若冷缺血>4 h，返回手術室修剪供心時再經主動脈灌注HTK液20～30 mL/kg。

表1 4例嬰兒心臟移植受者的一般資料Table 1 General profiles of 4 infantile heart transplant recipients病例年齡(月)性別體重(kg)術前診斷術前超聲LVEF(%)群體反應性抗體血管活性藥物持續使用移植前等待時間(d)18男7.5擴張型心肌病15陰性否5226女6.0爆發心肌炎、心肌病23陰性是5933男4.2復雜性先天性心臟病70陰性是4242女3.0復雜性先天性心臟病、心肌嚴重致密化不全19陰性是31

表2 4例嬰兒心臟移植供者的一般資料Table 2 General profiles of 4 infantile heart transplant donors病例供體性別供體年齡(歲)供體體重(kg)供受體體重比供體死亡原因淋巴毒試驗(%)供受體血型冷缺血時間(min)1女3131.73腦腫瘤6O-O3792男4172.83缺血缺氧性腦病4O-O4033女4143.33缺血缺氧性腦病4A-A3884女419.56.5腦外傷-O-B363

(二)心臟移植手術方法

前3例心臟移植手術均于全身麻醉、中低溫體外循環下進行，病例4在摘除受體心臟后，深低溫停循環11 min，同期行主動脈縮窄矯治術。1例行房房經典吻合術，3例行腔腔吻合術。于膈神經前1 cm敞開受體雙側胸膜，擴大心包腔，剪除供心時盡可能剪除固有左心房使供心向后縱膈偏移，若嬰兒左心房與供心嚴重不匹配，于左下肺靜脈與右下肺靜脈之間及左上肺靜脈與右上肺靜脈之間剪開左房壁，擴大左心房吻合口，并使供心心尖指向左下方。供體與受體的主動脈及肺動脈直徑存在較大差異時，術中“V”形切開受體動脈行端端吻合術。所有吻合口前半部用6-0可吸收縫線，后半部用6-0 prolene線行連續外翻縫合，吻合口重建盡量使用供者或受者自身組織，不用人工血管材料。對循環欠穩定、出血嚴重、機械輔助及供體心臟偏大無法一期關胸的患者予延遲關胸。

(三)圍術期管理及隨訪

1. 圍術期管理：調整血管活性藥物、血容量，以維持血流動力學及內環境的穩定；發生嚴重移植物功能衰竭時，采用ECMO進行循環輔助。肺動脈高壓的患者持續吸入NO以預防右心衰。加強液體管理，早期盡量維持負平衡，腎功能不全時使用腹膜透析。加強氣道管理，注意濕化及痰液引流，必要時采用纖維支氣管鏡輔助吸痰。注意無菌操作，加強感染的預防，使用三代頭孢菌素+更昔洛韋預防細菌及病毒感染，ECMO輔助支持患者預防性使用抗真菌藥物，結合臨床體征及影像、病原學檢查及時調整抗生素。待循環穩定后早期啟動腸內營養。

2. 免疫抑制方案：采用注射用巴利昔單抗+甲潑尼龍琥珀酸鈉誘導，他克莫司+嗎替考酚酯膠囊+潑尼松的經典三聯方案維持的免疫抑制方案。體外循環轉流前及移植術后第4天靜脈運用巴利昔單抗，劑量為體表面積×12 mg/m2，體外膜肺預沖液中及主動脈開放前分別給予甲基強的松龍10 mg/kg，術后予序貫治療，每8 h使用靜脈甲基強的松龍一劑，劑量分別為2.0、2.0、2.0、2.0、1.5、1.0、1.0、0.5 mg/kg，后過渡到口服強的松(每天1 mg/kg)，逐漸減量至0.2 mg/kg維持。病例1及病例3于術后2年停用激素，病例2及病例4術后1月余停用激素。一般于術后第3天或腎功能恢復后加用他克莫司及嗎替麥考酚酯。他克莫司的目標濃度設為1個月內8 ng/mL，1～6月6～8 ng/mL，6個月以后5～6 ng/mL。嗎替麥考酚酯20～50 mg·kg-1·d-1，分2次口服，監測白細胞及中性粒細胞數，必要時可行嗎替麥考酚酯藥代動力學監測。

3. 隨訪：術后3個月每2周隨訪1次，4～6月每月1次，7～12個月每2個月1次，12月以后每3個月1次。隨訪內容包括：患者生長發育、心功能情況、血常規、肝腎功能、血脂血糖、他克莫司藥物濃度、巨細胞病毒載量、EB病毒載量、心肌酶水平、心房利鈉肽水平、群體反應性抗體、心電圖及心臟超聲。1年后每年行冠脈CTA檢查。

結 果

4例患者圍術期全部存活。體外循環時間(122.50±32.60) min，主動脈阻斷時間(47.00±25.86)min。4例全部延遲關胸，關胸時間3～23 d，無傷口感染發生。2例因術后移植物功能衰竭行ECMO輔助，輔助時間分別為115 h和253 h，均順利脫機。3例發生急性腎功能不全行腹膜透析治療5～27 d。總呼吸機輔助時間92～2 054 h，所有患者發生了肺部感染。ICU停留時間15～117 d，術后住院時間70～129 d。無臨床排斥反應發生。4例患者早期均出現高血壓，需要積極降壓處理。病例1返回ICU 1 h后血壓進行性下降，心率增快至190～200次/分，循環無法維持，開胸探查發現移植心臟左心室收縮良好，右心室收縮差，靜脈壓高，加大擴肺血管藥物用量效果不佳。緊急行床邊體外循環，輔助循環170 min后嘗試脫離，停機困難，遂ECMO輔助，115 h后順利脫機并完成關胸。病例3術后早期血壓升高明顯，球結膜水腫，蘇醒延遲，加強利尿并控制入量，同時交替使用硝普鈉、硝酸甘油、卡托普利等擴血管藥物。移植心臟每搏輸出量逐漸適應受體機體需要，第5天后停用靜脈降壓藥物。圍術期患者神志恢復可，無抽搐發作，未見明顯腦損傷。病例4恢復艱難，手術當晚出現心率減慢、血壓下降、低心排表現，急行心肺復蘇后予ECMO輔助，輔助253 h，循環逐步穩定，術后11 d撤除ECMO。病例4術前即有左主支氣管受壓，肺動脈高壓，術后合并肺不張及重癥肺部感染(肺炎克雷伯菌+阿薩絲孢酵母菌)，反復出現肺高壓危象，給予積極抗感染、俯臥位通氣及纖維支氣管鏡檢查治療，機械通氣87 d，2次再次插管后成功脫離呼吸機。因心功能不全，重癥感染，出現一過性腎功能不全，腹膜透析27 d后腎功能恢復。23 d 逐步完成關胸，未發生傷口及縱隔感染，具體見表3。

表3 4例嬰兒心臟移植圍術期及隨訪情況Table 3 Perioperative period status and follow-ups of 4 infantile heart transplant recipients病例CPB時間(min主動脈阻斷時(min)延遲關胸時間(d)ECMO輔助ECMO輔助時間(h)呼吸機輔助時間(h)二次插管腹膜透析時間(d)肺部感染傷口感染高血壓197325是115281是5是否是292213否-92否10是否是3146563否-435是-是否是41557923是2532054是27是否是病例急性排斥反應ICU停留時間(d)住院時間(d)目前狀態新發糖尿病慢性腎功能不全血脂異常淋巴系統增殖性疾病急性排斥反應移植物血管病1否2186存活否否否否否否2否1570存活否否否否否否3否3176存活否否否否否否4否117129存活否否否否否否

4例患者隨訪1～6.5 年，心功能Ⅰ～Ⅱ級，心臟超聲提示心臟結構及瓣膜活動正常，LVEF為60%～70%。心電圖提示竇性心律。病例2術后3個月后發生癲癇，調整他克莫司為環孢素效果欠佳，予左乙拉西坦開浦蘭口服后基本控制。病例1和病例3均隨訪超過6年，生長發育基本同同齡兒童，病例2和病例4仍較同齡兒落后。2例發生過CMV感染，未發生肝腎功能異常、新發糖尿病、血脂異常、皮膚病變、腫瘤、淋巴系統增生性疾病等免疫抑制劑相關并發癥。未發生急慢性排斥反應。

討 論

兒童心臟移植的病種主要為先天性心臟病和心肌病，<1歲的嬰兒以先天性心臟病為主，相對于心肌病，復雜先天性心臟病由于其心臟解剖的特異性，豐富的側支循環，給移植手術設計、實施及術后管理帶來更大挑戰，需要根據肺靜脈、腔靜脈回流與心房、肺動脈及主動脈等解剖關系和形態，設計心臟移植術式。據文獻報道復雜先天性心臟病患者移植術后早期生存率低于心肌病患者[3，6]。在本組病例中，受者為先天性心臟病及心肌病的各有2例，但因樣本量偏小，并未觀察到病因對生存期的影響。既往指南中提出需要持續靜脈使用正性肌力藥物、機械通氣或者機械循環輔助，無法常規手術的心功能衰竭D期(終末期)心力衰竭患者需行心臟移植，現更新為C期(現在或過去有心力衰竭)心力衰竭患者存在活動耐量嚴重受限、生長發育嚴重障礙，潛在猝死風險，肺血管阻力持續性升高和有可能發展為心臟移植手術禁忌的不可逆性肺動脈高壓也可以考慮心臟移植[2，7]。本組嬰兒受者的平均等待期為(46.00±12.19)d，4例均需要血管活性藥物持續泵入，生長發育停滯，反復出現心力衰竭轉入ICU病房搶救。因國內尚無有效的兒童長期機械輔助手段，鑒于嬰兒心臟移植其獨特的年齡特點，排斥反應較輕且具有良好的臨床療效，供體短缺，等待時間長等原因，建議由兒科、心外科盡早評估病情，綜合患者家庭心理及社會經濟情況，將其納入移植等待名單，并根據疾病進展情況及時調整或移除。

根據統計數據，兒童心臟移植等待名單上的病死率為17%～30%，而約40%的供心未得到利用，如何提高供心利用率，解決供體短缺是嬰兒心臟移植亟待解決的問題[3，8,9]。本研究的體會是擴大供心來源：放寬供體與受體體重比。一般認為供體與受體體重比為0.8～2.0是比較安全的[10，11]。本組病例中全部使用大供心，供受體體重比最高6.50，最低1.73，發生移植物功能衰竭2例，圍術期存活率100%。采用大心臟植入小受體，有可能發生“大心臟綜合征”，如高血壓，腦水腫致昏迷或抽搐，反應性肺血管痙攣等，加重移植心臟負荷[12]。心率較慢時在心房置入起搏線可實現房室序貫起搏。若停機困難，可用ECMO輔助。大供體的另一個潛在問題是供心能否順利置入受體胸腔。本研究的體會是通過受者胸片或者CT測量心影徑線長度及胸廓寬度與厚度，比對供心取出后心臟后壁至心尖的長度與供心左右徑的大小，可以基本預測供心置入情況。手術操作同前文所述。本組年齡最小的一例66日齡先天性心臟病患者，罹患主動脈縮窄、室間隔大缺損(14 mm)、卵圓孔未閉、重度三尖瓣關閉不全、重度肺動脈高壓、左右心室嚴重心肌致密化不全，伴全心增大、左右室收縮功能嚴重減低、左支氣管狹窄(外壓型)，因頑固性心衰無法繼續等待，采用4歲供心，供體與受體體重比高達6.50，創新性提出分階段性關胸，待心臟逐漸適應，23 d后逐步完成關胸，目前術后1年余，患者恢復良好。雖然有文獻報道擴大標準可能會增加早期移植物衰竭的風險，可亦有學者提出使用“大供心”僅僅只是增加了延遲關胸發生率，而不會顯著增加右心衰的發生率、呼吸機輔助時間和住院時間。移植心臟會隨時間的推移而發生生長和重塑(包括大小及心肌質量)[12，13]。因此，本研究認為小嬰兒可接受的供體與受體體重比上限是可以增加的。

嬰兒心臟移植的良好療效取決于重癥監護醫生、外科醫生、兒科醫生、移植科醫生、超聲影像科醫生、護士等之間的團隊配合，需要精細的圍術期及隨訪管理。移植術后早期最為危險，是原發性移植物衰竭、感染、排斥反應等并發癥發生率和病死率最高的時期。由于體重的限制和國內兒童左心室輔助裝置(left ventricular assist device,LVAD)的匱乏，ECMO是終末期心力衰竭患者移植前橋接進行循環支持的主要方法。國際心肺移植協會(International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT)也推薦，ECMO作為兒童移植患者原發性移植物衰竭的首選治療[14]。研究指出，兒童心臟移植術后ECMO輔助率為7.9%，其中<1歲者占47.3%[15]。本研究中術后2例因肺動脈高壓，右心功能衰竭在ICU床旁開展ECMO輔助，均順利脫機痊愈出院。ECMO能快速改善心輸出量以維持充足的組織灌注，逆轉多器官功能障礙，降低心室充盈壓，通過增加冠脈流量和減少氧氣消耗來促進心肌保護，為頓抑心肌心功能恢復提供時間，使移植心臟通過休息、鍛煉逐步適應受體血流動力學。除了需要在控制出血、氣道管理、血流動力學支持、預防感染和免疫抑制等方面加強管理外，ECMO啟動時機的選擇亦十分重要，應該在多器官功能障礙發生之前或心臟驟停之前安裝。文獻報告兒童心臟移植術后ECMO支持的持續時間與院內死亡風險密切相關，90%的患者在7 d內撤除ECMO。對于需要長期進行ECMO支持的患者，尋找替代的支持策略可能受益[16]。嬰兒心臟移植術后的隨訪對于其長期存活亦十分重要。心內膜心肌活檢(endomyocardial biopsy,EMB)是監測排斥反應的金指標，但嬰兒心肌嬌嫩，反復使用這種有創檢查容易引發心肌穿孔或室間隔損傷等并發癥。因此，綜合應用臨床表現、心臟超聲、心電圖、他克莫司血藥濃度、淋巴細胞計數來評估嬰兒是否發生排斥反應[14，17]。4例患者術后未發生臨床排斥反應。本組有2例術后1年內發生巨細胞病毒感染。巨細胞病毒感染的臨床表現多樣，常在移植術后2～6 個月出現，以肝功能損傷為主，伴有發熱、腹瀉、納差等不典型癥狀，可能因研究樣本量總體偏少，暫未在感染者中發現巨細胞病毒肺炎。

雖然嬰兒心臟移植仍面臨著很多挑戰，但該方法仍是治療嬰兒終末期心臟病的一種有效方法。有效的供心保護、細致的手術操作、精細的圍術期及隨訪管理，能擴大供心來源，提高供心利用率，取得滿意的總體療效。