安羅替尼在晚期非小細胞肺癌真實世界非一線治療中的臨床效果▲

韋婷婷 藍 柳 趙迎喜 許克忠 龍亞秀

(1 廣西來賓市人民醫院腫瘤科，來賓市 546100，電子郵箱：285977772@qq.com；2 廣西科技大學第二附屬醫院腫瘤放射治療三病區，柳州市 545006)

肺癌是全球發病率較高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%～85%[1]。大多數患者診斷時已屬晚期，對于局部晚期或晚期NSCLC患者，化療、靶向治療和免疫治療仍然是最重要的治療手段，但仍有大部分患者在經標準一線或二線治療后未能達到完全緩解，甚至出現疾病進展，若此時患者身體狀況尚可，需給予有效且安全的藥物治療來控制腫瘤、延長生存時間。近年來，采用分子靶向藥物治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶突變和C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶基因突變患者，可改善患者的預后[2]，但無基因突變患者不能從該治療中獲益，且基因突變陽性患者對靶向藥物療的耐藥現象也成為肺癌治療中亟待解決的瓶頸問題，大多數酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)僅能延長無進展生存期(progression-free survival，PFS)，對總生存時間(overall survival，OS)的改善作用不明顯[3]，因此探尋新的靶向藥物用于治療局部晚期或晚期NSCLC成為研究趨勢。安羅替尼(AL3818)是一種新的抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的多靶點小分子TKI[4]，由于其作用于這些靶點的半抑制濃度值低，故血藥濃度低，副作用小，因此與其他TKI藥物相比有著明顯的優勢[5]。本研究探討安羅替尼在晚期肺癌真實世界非一線治療中的療效和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年12月至 2019年6月廣西來賓市人民醫院和廣西科技大學第二附屬醫院收治的48例NSCLC患者的臨床資料。納入標準：(1)經病理和影像學確診為晚期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC；(2)至少有1個可測量病灶；(3)本次就診前已經一線或多線治療失敗(進展或復發)，且腫瘤仍持續生長；(4)僅單獨口服鹽酸安羅替尼2個周期以上，不同時進行其他方法治療。同時滿足以上4個條件的患者納入本研究，本研究不設排除標準。其中男性28例、女性 20例，年齡43～71(60.6±8.8)歲；美國東部腫瘤協作組體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG-PS)評分≤1分14例，2分28例，3分6例；腺癌32例，鱗狀細胞癌16例；有腦轉移10例，無腦轉移38例；EGFR突變陽性16例；既往接受EGFR-TKI治療22例，抗血管生成藥物+化療5例，單純化療21例。本研究經廣西科技大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書，自愿參與。

1.2 治療方法 所有患者口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，生產批號200413283)進行治療：早餐前頓服安羅替尼8～12 mg，1次/d，連續服用2 周后停藥1 周，即3 周(21 d)為1個周期。所有患者均口服鹽酸安羅替尼2個周期或以上。

1.3 隨訪和病情評價 每2周對患者進行1次隨訪，每用藥2個周期評估1次療效，直至患者死亡或研究截止時間(2019年12月30日)，以先發生者為準。參照世界衛生組織實體瘤療效評估標準(RECIST 1.1)[6]評估療效。主要觀察指標為PFS，次要觀察指標包括OS、疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良事件(高血壓、疲勞、食納下降、手足綜合征、口咽痛、咯血、皮疹、促甲狀腺素升高、高三酰甘油血癥)。DCR=(完全緩解+部分緩解+病情穩定)例數/總例數×100%。其中，完全緩解指所有目標病灶完全消失；部分緩解指所有可測量目標病灶的直徑總和縮小≥30%；疾病進展指目標病灶的直徑和相對增加≥20%；疾病穩定指靶病灶減小的程度沒達到部分緩解，增加的程度也沒達到疾病進展水平，介于兩者之間[6]。用藥不良事件性質和嚴重程度的評價參照美國國家癌癥研究所通用毒性反應標準(NCI-CTC v3.0)[7]，分為0～Ⅳ級。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。計數資料以例數和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，組間比較用成組設計t檢驗；生存分析用Kaplan-Meier法；PFS和DCR的比較采用log-rank檢驗；采用Cox逐步向前回歸法分析影響PFS的因素。Log-rank檢驗時以P<0.10為差異有統計學意義，其余檢驗均以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療情況 48例NSCLC患者采用安羅替尼治療5～30周，中位治療時間為12周；隨訪時間4.5～21.6個月，中位隨訪時間為9.9個月。治療過程中有3例患者出現Ⅲ級手足綜合征、5例患者出現Ⅲ～Ⅳ級高血壓，其中有5例(10.4%)患者的治療劑量調整為10 mg/d，2例(4.2%)患者的治療劑量調整為8 mg/d，1例Ⅲ級高血壓患者因咯血而終止治療。所有患者均進行療效和不良反應評價。

2.2 客觀療效評價 48例NSCLC患者經治療后均無完全緩解者，部分緩解24例(50.0%)，病情穩定10例(20.8%)，疾病進展或者死亡14例(29.2%)，DCR為70.8%(34/48)。

2.3 生存情況 Kaplan-Meier生存分析結果顯示，48例NSCLC患者的中位PFS為6.5個月(95%CI：4.4～7.0)，中位OS為9.9個月(95%CI：8.7～11.6)，見圖1。

圖1 48例晚期NSCLC患者的無進展生存曲線及總生存曲線

2.4 不同臨床特征NSCLC患者DCR和PFS的比較 單因素分析結果顯示，是否有腦轉移、轉移灶個數、EGFR狀態可能與DCR相關，是否有腦轉移、轉移灶個數、EGFR狀態可能與PFS相關(均P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床特征患者的疾病控制情況及PFS的比較(n=48)

2.5 影響NSCLC患者PFS的多因素Cox回歸分析 以患者治療后的PFS為因變量，以單因素分析具有統計學意義(P<0.10)的變量(腦轉移情況、轉移灶個數、EGFR狀態)和臨床上認為與PFS相關的變量(ECOG-PS評分、既往放療情況)作為協變量，納入Cox回歸模型中，采用向前法進行分析(變量賦值情況見表2)。結果顯示，無腦轉移、轉移灶個數<3個、EGFR突變陽性是NSCLC患者接受安羅替尼治療后PFS延長的保護因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值情況

表3 NSCLC患者疾病進展影響因素的多因素Cox回歸分析結果

2.6 不良反應 本研究中Ⅰ～Ⅱ級不良反應，以食欲下降、疲勞、高血壓、手足綜合征為主，而促甲狀腺素升高、高三酰甘油血癥、口咽痛、皮疹的發生率較低；Ⅲ級～Ⅳ級不良反應中，高血壓5例、手足綜合征3例、咯血1例。見表4。其中大多數高血壓和手足綜合征發生在開始用藥后的第2～4周內。

3 討 論

得益于放化療及靶向藥物治療的進步，晚期NSCLC患者生存時間較以往明顯延長，但隨著治療時間推移，患者逐漸對靶向藥物(EGFR/間變性淋巴瘤激酶)或化療藥物耐藥，對于此類經歷三線及三線以上治療失敗的患者，目前并沒有標準的治療方案[8]。而既往關于化療用于晚期NSCLC三線治療的研究，多為回顧性或小樣本量研究，循證醫學證據不充分。針對目前抗血管生成藥物或TKI雖然能延長PFS，但OS無顯著獲益的現狀[9]，國內外學者開展了多項臨床研究，旨在建立晚期NSCLC三線治療的標準方案，從已經公布的研究結果來看，我國自主研發的新藥安羅替尼治療具有明顯的優勢[10-11]。

目前已公布的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗結果顯示，安羅替尼可明顯改善NSCLC患者的目標應答率和DCR[10-11]。其中最具有代表性的是ALTER0303研究[10]，該研究顯示，相比于安慰劑組，安羅替尼單藥組的PFS及OS均顯著延長，不同病理類型、驅動基因突變狀態、既往治療模式患者以及老年患者均能從安羅替尼治療中獲益，該藥展現了良好的抗腫瘤療效，尤其是對于治療方式相對較局限的鱗癌患者，安羅替尼組的OS較安慰劑組延長了4.7個月。故2018年版專家共識將安羅替尼在無驅動基因突變、非鱗癌的Ⅳ期NSCLC患者的三線治療中作為Ⅰ級推薦(1類證據)[12-13]。

真實世界研究是相對于隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)“理想世界”而言的。RCT 研究采用了隨機化、盲法、嚴格質控等措施來規范研究過程，故其研究對象不一定能代表應用某些治療手段的所有患者群[14]。而真實世界研究側重于基于現實中個體化的診療方式來評價治療方法的真實有效性和安全性，其不僅在研究樣本的基線數據上與 RCT 有差異，而且在后續的治療上，除了主要的干預措施一致外，還存在次要干預措施以及其他諸多方面的差異[15]。本研究定位于真實世界的用藥人群，部分患者ECOG評分>1分，甚至達3分，包括一線、二線甚至是三、四線治療失敗的患者，但納入研究對象時沒有設立類似于RCT的嚴格納入和排除標準，而是通過對符合要求的人群進行集中監測，觀察鹽酸安羅替尼在臨床中的真實有效性及安全性，為臨床用藥提供參考。

在ALTER0303 研究[10]中，安羅替尼組的中位OS較安慰劑組長 3.3 個月(9.6個月比6.3 個月；HR=0.68，95%CI：0.54～0.87；P=0.002)；PFS 延長 4.0 個月(5.4個月比1.4 個月；HR=0.25，95%CI：0.19～0.31；P<0.001)，且安羅替尼組的客觀緩解率和DCR等次要指標也均優于對照組(P<0.001)；亞組分析結果顯示，EGFR突變陽性或陰性的腺癌或鱗癌患者都能從安羅替尼治療中在 OS 和 PFS 方面雙重獲益[11]。而本研究中，NSCLC患者的DCR為 81.25 %，中位PFS為6.5個月，中位OS為9.9個月，雖然老年患者(≥65歲)占了大部分，且有一半的患者ECOG評分為2分，甚至有12.5%的患者ECOG達3分，但PFS及OS時間均略長于ALTER0303研究。原因考慮為本研究納入了一部分一線治療失敗后未進行二線治療，直接使用安羅替尼治療的患者。這也體現了真實世界的情況，部分EGFR突變陰性的晚期NCSCL老年患者在進行一線化療失敗后，雖然身體的一般情況良好，但因考慮年齡以及生活質量因素拒絕行二線化療，而超出說明書適應證直接使用安羅替尼治療或聯用其他抗腫瘤藥物，這也取得一定療效。

本研究結果顯示，NCSCL患者行安羅替尼治療后的PFS與是否有腦轉移、轉移灶個數和EGFR突變狀態相關(均P<0.05)，而與ECOG評分、性別、年齡、病理類型、既往治療方式無明顯相關性(均P>0.05)。這與ALTER0303RCT研究[10]的結論有部分不一致，考慮與本研究的樣本量小不能進行分層分析，以及真實世界中人群用藥周期差異相關。

ALTER0303 研究通過擴大樣本量進一步驗證安羅替尼的安全性。該研究中主要不良反應包括乏力、高血壓、手足綜合征、高三酰甘油血癥、厭食等，通過對癥治療或調低藥物治療劑量等方式可有效地得到控制；最常見的Ⅲ級以上不良事件包括高血壓(13.6%)、低鈉血癥(8.2%)、γ-谷氨酰轉移酶升高(5.4%)，有24例受試者因Ⅲ級以上不良事件下調安羅替尼劑量至10 mg，2例下調至8 mg[11]。本研究中，胃腸道反應、疲勞高血壓、手足綜合征、促甲狀腺素升高、高三酰甘油血癥、口咽疼痛、皮疹均為靶向治療藥物的常見不良反應，給予對癥處理后可緩解；Ⅲ～Ⅳ級不良反應包括高血壓5例、手足綜合征3例，其中5例患者的劑量調整為10 mg/d，2例患者的劑量調整為8 mg/d，1例因咯血而終止治療。最早出現的不良反應為胃腸道反應，一般多在治療后1～2周出現，給予止瀉藥物治療后均可緩解；其次是高血壓(收縮壓及舒張壓均有升高，以舒張壓升高最明顯)，最早發生于治療后第2～3周，給予降壓藥物后多數患者的血壓均可控制在正常范圍內，2例Ⅲ級和1例Ⅳ級高血壓患者在聯用降壓藥情況下，安羅替尼減量至10 mg后患者血壓恢復正常，1例Ⅲ級和1例Ⅳ級高血壓患者安羅替尼減量至8 mg后血壓恢復正常。手足皮膚反應多出現在治療第3～4周，多為Ⅰ～Ⅱ級，給予尿素維生素E軟膏、莫匹羅星軟膏以及維生素B12外敷后皮疹可控制，2例Ⅲ級患者安羅替尼減量至10 mg后可控制，1例Ⅲ級患者安羅替尼減量至8 mg后可控制。本研究中大部分的不良反應在ALTER0303臨床試驗中也出現，但Ⅲ～Ⅳ級不良事件發生率與ALTER0303研究有差異。原因考慮為：在真實世界中，患者無明確的納入和排除標準，不同的人群對藥物的反應有差異；因受經濟、意愿等因素的影響，患者的治療時間較RCT研究明顯減少(中位治療時間12周比18周)。本研究中有1例患者出現咯血，提示臨床使用安羅替尼時需警惕咯血的發生，嚴格排除中心型鱗狀細胞癌和高危咯血風險患者。本研究納入了6例ECOG-PS評分為3分的患者，口服安羅替尼10 mg可耐受，不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級，較其他患者無明顯加重，這提示在真實世界中安羅替尼應用于體能較差的患者時安全性仍較高。

目前已有研究表明部分生物標記物可以預測安羅替尼的療效，例如循環血管內皮細胞(circulating endothelial cell，CEC)表達水平下降的患者接受安羅替尼治療后PFS較CEC表達水平正常的患者延長，提示CEC是預測安羅替尼療效的敏感標志物[16]。Lu等[17]發現，趨化因子CXCL2水平的變化可用于預測和監測安羅替尼治療晚期NSCLC患者的效果。故下一步的研究中，我們將進一步擴大樣本量，并納入CXCL2、CEC、循環DNA等預測因子，探尋這些預測因子是否能真實地預測安羅替尼治療NSCLC的效果，進一步明確安羅替尼的療效并確定優勢人群。

綜上所述，安羅替尼在晚期 NSCLC二線及二線以上治療中安全、有效，其中無腦轉、轉移病灶數<3個、EGFR突變陽性的患者PFS獲益更大，這可為晚期 NSCLC多線化療、EGFR-TKI治療失敗的患者提供新的治療機會，延長其生存時間。尤其是老年或一般情況不良的患者，口服安羅替尼后副反應無明顯加重。在今后的Ⅲ期臨床試驗和真實世界研究中，一方面，可以納入分子預測因素，以進一步確定安羅替尼治療的優勢人群；另一方面，可以就安羅替尼治療時機前移進行一系列研究，例如對一線化療后未達完全緩解的患者使用安羅替尼進行維持治療，或者比較一線治療失敗的患者采用二線標準化療與采用二線標準化療聯合安羅替尼治療的療效差異。