長(zhǎng)期使用低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)輕度哮喘患兒身高與肺功能的影響▲

徐聰聰 金 蓉 管仁政 林榮軍

(1 青島大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東省青島市 277600，電子郵箱：lnx_xcc@126.com；2 山東省莒南縣人民醫(yī)院兒科，臨沂市 276600；3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院綜合兒科，山東省青島市 266000)

哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病,其特征是呼吸道阻塞和氣道高反應(yīng)性。吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)是國(guó)內(nèi)外指南[1-2]推薦的首選治療藥物，其不僅可緩解主要哮喘癥狀，還有助于改善哮喘患兒的肺功能和生活質(zhì)量。然而，兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，ICS是否影響兒童的生長(zhǎng)速度和身高目前仍無(wú)定論。兒童的生長(zhǎng)發(fā)育受遺傳、環(huán)境等多種因素的綜合影響，藥物這一影響因素亦備受患兒父母關(guān)注。本研究旨在探討青春前期哮喘患兒長(zhǎng)期使用低劑量ICS對(duì)身高的影響及對(duì)肺功能的改善作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年6月至2018年1月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院小兒哮喘?？崎T診就診且確診為輕度支氣管哮喘的100例患兒(哮喘組)，其中男童50例、女童50例，年齡6～13(8.06±1.89)歲，病程3個(gè)月至5年[2.26(0.25，5.00)年]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[2]中的診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)；首次確診為支氣管哮喘的患兒，或既往診斷為支氣管哮喘，但院外未正規(guī)治療(僅發(fā)作時(shí)使用ICS)而平日病情控制不佳的患兒；患兒入組前身高評(píng)估符合正常身高標(biāo)準(zhǔn)。選取同期在我院兒童保健門診體檢的80例健康兒童(對(duì)照組)，其中男童40例、女童40例，年齡6～13(8.00±1.87)歲。所有兒童及其家屬均愿意配合免費(fèi)檢測(cè)肺功能。兩組兒童既往4周內(nèi)無(wú)口服、ICS治療史，4周前無(wú)長(zhǎng)期使用ICS史，無(wú)影響骨代謝藥物服用史,未參加高強(qiáng)度體育鍛煉。兩組均排除進(jìn)入青春發(fā)育期、有心理及情感障礙、有代謝系統(tǒng)、肝、腎等慢性疾病、合并對(duì)骨骼有影響的疾病以及父母身高異常的兒童。兩組兒童的性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組兒童的法定監(jiān)護(hù)人均簽訂知情同意書(shū)。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 遵循《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[2]中的階梯方式給予哮喘組患兒低劑量ICS治療，均由專業(yè)醫(yī)生或護(hù)士指導(dǎo)患兒正確吸入，霧化吸入后漱口，注意有無(wú)不良反應(yīng)。根據(jù)患兒既往曾用藥情況、對(duì)兩種藥物接受度以及醫(yī)院藥庫(kù)供貨情況，給予沙美特羅/替卡松干粉劑或布地奈德/福莫特羅干粉劑治療。其中沙美特羅/替卡松干粉劑(商品名：舒利迭，葛蘭素史克生產(chǎn)，批號(hào)：A94E，每吸含氟替卡松100 μg，沙美特羅50 μg，60吸/支)治療初始劑量為1吸/次，2次/d；布地奈德/福莫特羅干粉劑(商品名：信必可都保，阿斯利康生產(chǎn)，批號(hào)：LALK，每吸含布地奈德80 μg，福莫特羅4.5 μg，60 吸/支)治療初始劑量為1吸/次，2次/d。之后依據(jù)門診定期復(fù)診情況調(diào)整用藥計(jì)劃，即患兒哮喘癥狀明顯緩解6個(gè)月及以上，降低ICS劑量25%～50%；如治療期間出現(xiàn)病情不緩解，積極尋找病因，如為感染因素、過(guò)敏因素引起，則在治療哮喘的同時(shí)給予病因治療。治療期間若有急性發(fā)作，改為特布他林1 mL、布地奈德1 mL、異丙托溴銨1 mL聯(lián)合霧化1周，每日2次，癥狀控制后按之前方案繼續(xù)治療。如患兒哮喘癥狀明顯緩解6個(gè)月及以上，且肺功能穩(wěn)定6個(gè)月以上，即可考慮停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 身高測(cè)量：哮喘組兒童在治療前以及治療后6個(gè)月、1年、2年，對(duì)照組兒童在入組時(shí)以及入組后6個(gè)月、1年、2年，接受身高測(cè)量，兩組均無(wú)失訪兒童。受試者脫鞋脫帽，背靠立柱，足后跟、臀部、雙肩同立柱接觸，立正，平視，雙手下垂，足跟靠攏，腳尖呈45°角。測(cè)量采用同一儀器(泰安市康宇醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：HL-D)，專人操作。待顯示屏上的數(shù)值穩(wěn)定后，記錄身高、生長(zhǎng)率的數(shù)值。身高值以厘米(cm)為單位，精確到小數(shù)點(diǎn)后1位。

1.3.2 肺功能測(cè)定：哮喘患兒在治療前、治療6個(gè)月、1年、2年后,對(duì)照組兒童于入組體檢時(shí)，通過(guò)肺功能檢測(cè)儀(德國(guó)耶格公司，型號(hào)：MasterScreen)進(jìn)行肺功能測(cè)定。觀察指標(biāo)主要包括1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second,FEV1)和FEV1/用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值。

1.3.3 不良反應(yīng)：觀察哮喘組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、頭暈、心動(dòng)過(guò)速、肌肉震撼、聲音嘶啞、口腔念珠菌感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組兒童的身高和身高增長(zhǎng)速率的比較 兩組兒童的身高均有隨時(shí)間延長(zhǎng)而增高的趨勢(shì)(F時(shí)間=346 1.274，P時(shí)間<0.001),但兩組間身高差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=1.218，P組間=0.272)，組間與時(shí)間的交互作用亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F交互=2.064,P交互=0.108)，見(jiàn)表1。兩組的1年和2年身高增長(zhǎng)速率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 不同時(shí)間點(diǎn)兩組兒童身高的比較(x±s,cm)

表2 兩組兒童身高增長(zhǎng)速率的比較(x±s，cm/年)

2.2 兩組兒童入組時(shí)/治療前肺功能的比較以及哮喘組患兒治療前后肺功能的變化 與對(duì)照組兒童比較，哮喘組患兒入組時(shí)/治療前的FEV1、FEV1/FVC均降低(P<0.05)，見(jiàn)表3；哮喘組患兒的FEV1、FEV1/FVC均有隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)(F時(shí)間=38.120，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=84.163，P時(shí)間<0.001)，見(jiàn)表4。

表3 兩組兒童入組時(shí)/治療前肺功能的比較(x±s)

表4 哮喘組患兒治療前后肺功能的變化(x±s)

2.3 哮喘組不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患兒在治療期間均未出現(xiàn)頭痛、頭暈、心動(dòng)過(guò)速、肌肉震顫、聲音嘶啞及口腔念珠菌感染等不良反應(yīng)。

3 討 論

哮喘的治療藥物可分為控制藥物和緩解藥物。ICS作為目前支氣管哮喘的首選抗炎控制藥物[2-4]，是通過(guò)吸入的方式直接對(duì)氣管和肺產(chǎn)生作用。經(jīng)吸入裝置后，大部分ICS停留于口咽部，僅有小部分沉積于肺內(nèi)。其中沉積在口咽部的藥物經(jīng)吞咽進(jìn)入胃腸道從而被吸收，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝后進(jìn)入血循環(huán)，故ICS潛在的全身不良反應(yīng)取決于由消化道及肺組織吸收入血的藥物總量。本研究使用的治療藥物沙美特羅和布地奈德的肝臟首過(guò)代謝率分別為99%、90%，故人體吸收少，安全性高?！秲和夤芟\斷與防治指南(2016年版)》[2]推薦 ICS 作為哮喘治療一線藥物，而本研究未完全按照該診療指南方案進(jìn)行治療，選擇的兩種治療藥物均為混合制劑，均含有吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting beta-agonists,LABA)，且在臨床緩解期仍繼續(xù)用藥。而LABA作為支氣管哮喘治療的緩解藥物，與ICS聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)調(diào)抗炎和平喘作用，在高危患者中，減少了需要口服ICS的機(jī)會(huì)及急性發(fā)作的可能。本研究中的LABA分別為沙美特羅和福莫特羅，兩者都可用于學(xué)齡期兒童持續(xù)哮喘的控制治療和運(yùn)動(dòng)性哮喘的預(yù)防[5]。本研究中，100例輕度哮喘患兒治療前的通氣功能存在異常，治療后FEV1、FEV1/FVC均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而升高，提示采用低劑量的ICS聯(lián)合LABA規(guī)律治療可以改善輕度哮喘患兒的肺功能，且治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)?？傊琁CS聯(lián)合LABA治療兒童哮喘的療效好，安全性高。

然而，長(zhǎng)期每日規(guī)律使用ICS對(duì)哮喘患兒身高增長(zhǎng)是否有影響仍存在爭(zhēng)議。目前認(rèn)為，哮喘患兒使用ICS進(jìn)行治療是相對(duì)安全的，這與使用的藥物種類、劑量和吸入方法有關(guān)[6-7]。國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究都表明，ICS對(duì)哮喘患兒身高的影響可能與使用劑量有關(guān)，對(duì)于輕度至中度持續(xù)哮喘患兒，ICS對(duì)生長(zhǎng)的抑制作用與劑量和治療療程呈依賴性[8]，使用低劑量或中等劑量的ICS治療不會(huì)影響兒童的身高增長(zhǎng)。近期一項(xiàng)回顧性研究表明，嚴(yán)重和(或)不受控制的哮喘會(huì)暫時(shí)損害患兒的生長(zhǎng)，定期使用ICS可能會(huì)導(dǎo)致哮喘兒童的身高增長(zhǎng)幅度下降，但I(xiàn)CS在控制哮喘方面的益處超過(guò)了對(duì)生長(zhǎng)的潛在不利影響，建議使用最低有效劑量的ICS[9]。賈宵宵等[6]通過(guò)匯總相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用ICS可能會(huì)暫時(shí)輕度地減緩身高增長(zhǎng)速度，但I(xiàn)CS對(duì)身高的抑制并沒(méi)有累積作用，這種抑制一般僅在治療的最初兩年內(nèi)出現(xiàn)，之后患兒的生長(zhǎng)速度將恢復(fù)正常，且僅輕微地影響最終身高。本研究以6～13歲兒童為研究對(duì)象，探討低劑量ICS治療2年對(duì)青春前期哮喘患兒身高的影響，結(jié)果顯示輕度哮喘患兒的身高隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，且使用ICS治療后6個(gè)月、1年、2年的身高以及每年的身高增長(zhǎng)率與正常健康兒童相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。這提示低劑量ICS治療對(duì)青春前期輕度哮喘患兒的身高無(wú)顯著影響。De Leonibus 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在青春期前長(zhǎng)期使用低劑量或中劑量ICS治療的哮喘兒童和健康兒童的身高沒(méi)有明顯的差異。Hatziagorou等[10]也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用低或中劑量ICS治療與哮喘患兒的青春期前身高增長(zhǎng)速率降低無(wú)關(guān)，這與Wardenier等[11]的研究結(jié)果一致，都表明按照相關(guān)指南推薦的使用劑量沒(méi)有顯著的生長(zhǎng)抑制。國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期給予小劑量持續(xù)性ICS治療對(duì)哮喘患兒的身高、體重?zé)o顯著影響[12-15]，身高的增長(zhǎng)速率亦未受明顯抑制[16]。上述研究結(jié)果均與本研究結(jié)果相似。《2017 全球戰(zhàn)略哮喘的管理與預(yù)防》指出，長(zhǎng)期低劑量使用ICS對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼代謝無(wú)顯著影響[17]。近期，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組哮喘協(xié)作組也調(diào)查了長(zhǎng)期低劑量使用ICS治療對(duì)中國(guó)輕中度哮喘兒童身高的影響，結(jié)果顯示長(zhǎng)期低劑量ICS治療(<5年)對(duì)輕中度哮喘患兒的身高無(wú)顯著性影響[18]，為哮喘規(guī)范治療提供了依據(jù)。

綜上所述，長(zhǎng)期采用低劑量ICS治療對(duì)青春前期輕度哮喘患兒的身高增長(zhǎng)無(wú)顯著影響，且能有效地改善患兒的肺功能。雖然本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果相似，但本研究樣本量較小，且為單中心研究，其結(jié)論仍有待今后大樣本、多中心的研究來(lái)驗(yàn)證。