窄譜中波紫外線聯合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的療效及安全性的Meta分析▲

鄧涵杰 王起成 周玉媛 湯 玉 毛文倩 梁 婷 周 萌

(1 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院皮膚性病科，南寧市 530011，電子郵箱：2602856194@qq.com；2 廣西皮膚病防治研究所中西醫結合科，南寧市 530007)

銀屑病是主要由免疫介導的多基因遺傳性的慢性炎癥性皮膚病[1]。目前銀屑病的全球發病率為1%～3%，以尋常型銀屑病最為常見[2]。尋常型銀屑病的主要特征為浸潤性紅斑，表面覆有多層銀白色鱗屑，刮去鱗屑可見半透明薄膜和點狀出血，同時可伴有不同程度的瘙癢，具有病程長、難治愈、易復發等特點，皮損出現在身體暴露部位時還具有一定損容性，嚴重影響患者的身心健康。311 nm的窄譜中波紫外線(narrow-band ultraviolet B，NB-UVB)光療是當前治療銀屑病最有效的一線治療手段[3-4]。卡泊三醇是維生素D3衍生物，其能抑制皮膚角質形成及細胞增殖，并誘導細胞的正常分化，是臨床上常用于治療輕中度銀屑病且效果確切的外用藥物之一[5-7]。目前，國內外研究表明，NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病具有療效佳、照射總劑量低等優勢[8-26]；也有部分研究顯示，與單一NB-UVB光療相比，NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療僅在早期有明顯療效優勢，對于長期療效沒有太大影響[27-28]，或僅僅只是降低紫外線的照射劑量，總體療效并無差異[29-30]。本研究通過對已發表的NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)進行系統評價，旨在為臨床治療銀屑病提供循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、知網、維普、萬方和中國生物醫學文獻數據庫等數據庫，搜集關于NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的臨床RCT。英文檢索詞為NB-UVB、narrow-band ultraviolet B、calcipotriol ointment、calcipotriol、psoriasis、psoriasis vulgaris、randomized controlled trial、clinical observation；中文檢索詞為窄譜中波紫外線、NB-UVB、卡泊三醇軟膏、銀屑病、尋常型銀屑病、隨機對照試驗、臨床觀察。檢索采取主題詞與自由詞相結合的方式，檢索時間均為各數據庫建庫至2019年10月。

1.2 文獻納入標準 (1)研究類型：國內外公開發表的臨床RCT；限定語種為中文或英文。(2)研究對象：年齡≥18歲，經病理或臨床確診為尋常型銀屑病的患者，符合《中國臨床皮膚病學》[2]或《歐洲尋常型銀屑病系統性治療指南》[31]中有關尋常型銀屑病的診斷標準[2]。(3)干預措施：試驗組采用NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療，對照組采用單純NB-UVB治療或NB-UVB治療聯合安慰劑軟膏，兩組均未給予其他治療手段。(4)結局指標：① 總有效率；② 痊愈率；③ 銀屑病面積與嚴重程度指數(Psoriasis Area and Severity Index，PASI)；④ 皮膚病生活質量指數(Dermatology Life Quality Index,DLQI)；⑤ 不良反應發生率,主要是NB-UVB照射引起的皮膚損傷和卡泊三醇軟膏的皮膚刺激癥狀。療效判定標準：療效指數=(治療前PASI-治療后PASI)/治療前PASI×100%。痊愈指皮損全部消退，留下輕微色素沉著，療效指數≥90%；顯效指皮損顯著改善，60%≤療效指數<90%；有效指皮損有所緩解，30%≤療效指數<60%；無效指皮損無明顯緩解，療效指數<30%。痊愈率=痊愈例數/總例數×100%，總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%，不良反應發生率=不良反應例數/總例數×100%。

1.3 文獻排除標準 結局指標不全或無法提取有效結局指標的文獻；病例報告、綜述、會議報告、重復發表或數據重復的文獻。

1.4 資料提取 由兩名研究者進行數據提取，提取后進行交叉核對，如遇分歧則請第3名研究者裁定。提取的文獻資料主要包括第一作者、發表年份以及患者性別、例數、年齡、干預措施、療程及結局指標等。

1.5 質量評價 根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具[32]對納入的研究進行質量評價，具體包括:隨機序列的產生；是否采用盲法(包括對研究者和參與者實施盲法、對研究結果的盲法評價)；是否實施分配隱藏；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；是否存在其他偏倚來源。

1.6 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比(odds ratio，OR)及95%CI表示；計量資料采用標準化均數差(standard mean difference，SMD)或加權均數差(weighted mean difference，WMD)及95%CI表示。采用χ2檢驗和I2值檢驗各研究間的統計學異質性：若P>0.10,I2<50%，則表示各研究間異質性差異無統計學意義,采用固定效應模型進行分析；反之，則表示各研究間異質性差異有統計學意義,采用隨機效應模型進行分析，并對其異質性的可能來源進行分析。采用逐篇剔除法進行敏感性分析。采用漏斗圖進行發表偏倚分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果及文獻基本特征 初檢共搜集到155篇相關文獻，其中中文文獻107篇，英文文獻48篇，通過去除重復文獻、閱讀標題和摘要后排除不符合納入標準的文獻111篇，進一步閱讀全文后剔除文獻25篇，最終納入19篇文獻，其中中文文獻16篇[10-24,27]，英文文獻3篇[25-26,28]。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息

2.2 質量評價 19項研究中，6項研究[13,19,20,23，27-28]描述采用了隨機數字表法，其余13項研究僅描述采用了隨機方法；3項研究[10,27-28]描述為雙盲，2項研究[27-28]描述了分配隱藏方法；其余文獻均不清楚是否為選擇性報道研究結果及其他偏倚來源。納入研究的總體質量偏低。見圖1～2。

圖1 偏倚風險條形圖

圖2 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率：共18項研究[10-26,27]報告了總有效率。各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者總有效率高于對照組(OR=3.04，95%CI：2.18～4.25；P<0.001)。見圖3。

圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

以療程為分組變量(≤4周、5～≤8周、>8周)進行亞組分析。結果顯示，療程≤4周，兩組總有效率差異無統計學意義(P>0.05)；療程5～≤8周、>8周時，實驗組患者的總有效率均高于對照組(均P<0.05)。見圖4。

圖4 總有效率的亞組分析森林圖

2.3.2 痊愈率：17項研究[10-19,21-26,27]報告了痊愈率。各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者痊愈率高于對照組(OR=2.03，95%CI：1.62～2.56；P<0.001)。見圖5。

圖5 兩組患者痊愈率的Meta分析森林圖

2.3.3 PASI：11項研究[12-13,15,17-20,22,24-25，27]報告了PASI。各研究間異質性差異有統計學意義(P<0.001，I2=77%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者的PASI低于對照組(SMD=-1.22，95%CI：-1.50～-0.93；P<0.001)。見圖6。

圖6 兩組患者PASI的Meta分析森林圖

以療程為分組變量(≤4周、5～≤8周、>8周)進行亞組分析。結果顯示，療程≤4、4～≤8周、>8周時，試驗組患者的PASI均低于對照組(均P<0.05)。見圖7。

圖7 PASI的亞組分析森林圖

2.3.4 DLQI：2項研究[19,23]報告了DLQI。各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.32，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組患者的DLQI低于對照組(SMD=-1.86，95%CI：-2.16～-1.56；P<0.001)。見圖8。

圖8 兩組患者DLQI的Meta分析森林圖

2.3.5 不良反應發生率：15項研究[10,12-13,15-23,26，27-28]報告了不良反應的發生情況。各研究間異質性差異無統計學意義(P=0.38，I2=6%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(OR=1.41，95%CI：0.98～2.03；P=0.06)。見圖9。

圖9 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析 以總有效率為療效指標進行敏感性分析，將各篇文獻依次剔除，分別計算其異質性和效應量。結果顯示，每篇文獻逐一被剔除后對最終結果均無明顯影響；通過更改效應模型其結果依舊相同。這提示總有效率的Meta分析結果穩定性較好，試驗組治療尋常型銀屑病的療效優于對照組的結論較為可靠。

以不良反應發生率為安全性指標進行敏感性分析，將各篇文獻依次剔除，分別計算其異質性和效應量。結果顯示，在剔除最大權重的研究[19]后，試驗組不良反應發生率明顯高于對照組(OR=1.63，95%CI：1.10～2.43；P=0.02)；改為隨機效應模型后，結果顯示兩組不良反應發生率無明顯差異(OR=1.56，95%CI：1.03～2.36；P=0.05)。這提示不良反應發生率的Meta分析結果穩定性不高，易受大樣本研究[19]的影響。故兩組的不良反應情況尚需更多大樣本的RCT加以驗證。

2.5 發表偏倚 各散點均分布在漏斗圖范圍內，左右相對對稱，提示本研究發表偏倚影響較小，Meta分析結果相對穩定。見圖10。

圖10 兩組痊愈率的漏斗圖

3 討 論

銀屑病又稱為“牛皮癬”，是臨床上常見的慢性復發性炎癥性皮膚疾病，其確切病因尚未明確。近年來，隨著對該病研究的深入，越來越多的證據表明T淋巴細胞介導的免疫反應與銀屑病發病有密切關系[33]。NB-UVB治療銀屑病的主要機制是抑制皮損中活性T淋巴細胞的浸潤，從而減輕炎癥，并引導角質形成細胞的凋亡，同時調節白細胞介素23/Th17軸以影響細胞因子等[34]。相較傳統的光化學療法和寬譜中波紫外線療法，NB-UVB可更好深入皮膚而獲得更理想的治療效果，并可避免光敏劑所致的光敏性和光毒性反應，同時照射所致的紅斑、水皰、瘙癢等不良反應較少，潛在致癌性也較低[35-36]。卡泊三醇是維生素D3類衍生物，能有效誘導表皮細胞分化，抑制角質形成細胞增殖和炎癥因子的聚集，并具有廣泛的免疫調節作用[36-37]。研究證實，卡泊三醇軟膏單藥治療銀屑病效果良好[7，39]。

本研究結果顯示，試驗組的總有效率和痊愈率均高于對照組，PASI和DLQI均低于對照組(均P<0.05)，這提示NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的療效優于單獨照射NB-UVB或NB-UVB聯合安慰劑軟膏。本研究以療程為分層因素對總有效率和PASI進行亞組分析，結果顯示，無論采用何種療程，試驗組的PASI均低于對照組(均P<0.05)，這提示不同療程的NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療方案均能明顯改善患者皮損情況，降低PASI；但是在治療早期(療程≤4周)時兩組間的總有效率無明顯差異，這可能是與照射NB-UVB在治療早期能明顯改善皮損、降低PASI，從而獲得顯著療效，甚至能掩蓋卡泊三醇的作用有關；而在治療中晚期(5～≤8周，>8周)時，試驗組的有效率高于對照組(P<0.05)，這說明隨著治療時間的延長，卡泊三醇與NB-UVB的聯合療效逐漸突顯。在安全性方面，兩組患者不良反應發生率相當(P>0.05)，提示NB-UVB聯合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的安全性較好。敏感性分析結果顯示，兩者聯合治療的有效性證據穩定，但安全性證據不確切，故針對安全性所得的結論仍需進一步的大樣本研究以驗證。在分析PASI指標時各研究間存在異質性，為了尋找異質性來源，本研究以療程為因素進行亞組分析后發現，各亞組仍均存在中度異質性，表明療程可能不是異質性的關鍵來源，推測可能與基線PASI、病程、樣本量大小等因素有關。

本次Meta分析也存在一定局限性：首先納入的研究普遍質量不高，僅有6篇文獻描述為采用隨機數字表法進行分組，其余僅描述為隨機，絕大多數研究都沒有說明是否采用盲法和分配隱藏；大部分研究為單中心研究。其次，限于納入研究幾乎沒有對紫外線的單次最大照射劑量、累積劑量以及總照射次數進行描述，故本研究沒有對相關指標進行分析；所納入研究疾病僅為尋常型銀屑病，沒有根據皮損體表面積、醫師主觀評價指數等指標對疾病嚴重程度進行分級，這也可能是PASI出現異質性的原因之一。最后，本研究僅納入公開發表的中英文文獻，沒有檢索其他語種的相關文獻和未發表的灰色文獻，因此，可能存在一定的發表偏倚。總的來說，本研究結論尚需高質量、大樣本、多中心的RCT進一步驗證。

綜上所述，NB-UVB照射聯合外用卡泊三醇軟膏在治療尋常型銀屑病患者的療效方面優于單純NB-UVB照射或NB-UVB照射聯合外用安慰劑軟膏，且安全性與單純NB-UVB照射或NB-UVB照射聯合外用安慰劑軟膏相當。