接受全主動脈弓人工血管置換并支架象鼻手術患者術后認知功能障礙影響因素及預測模型構建

萬子琳，張國婧，王小燕，葉會順，戴勇，夏陽

昆明醫科大學附屬延安醫院，昆明650051

術后認知功能障礙（POCD）是患者術后出現的中樞神經系統并發癥，主要表現為精神錯亂、焦慮、人格改變等，導致患者記憶、語言表達及社會活動能力等明顯下降，嚴重影響生存質量，并且很難徹底治愈［1］。全主動脈弓人工血管置換并支架象鼻（全弓置換）手術是極為復雜的心臟大血管手術，其中體外循環（CPB）、深低溫停循環（DHCA）等術中操作伴隨著缺血再灌注過程，極易引起不同程度的組織器官損害［2-3］。POCD是全弓置換術后腦損傷最常見的并發癥之一［4］。目前POCD的病理生理學機制尚未闡明，缺乏明確診斷的實驗室指標，臨床主要依靠神經心理學測驗反映神經功能水平。簡易精神狀態檢查（MMSE）是最常用POCD評估量表之一，其操作簡便易行，評價范圍包括時間判斷、地點定向、注意及計算、回憶及語言能力等，其敏感性為85%～97%，特異性為70%～90%［5］，可較好地反映患者的總體認知水平。但神經心理學測驗需要患者清醒配合完成，術后早期評估存在困難，進而無法及時識別危險患者，需要尋找其他方法對POCD進行更早期的預警。既往研究表明，POCD的發生受多種因素影響［6］，明確其相關危險因素能夠早期方便、快速評估POCD的風險，根據風險對患者進行分層，并迅速進行干預，改善患者預后。目前關于POCD發生的相關影響因素的研究相對較少，且鮮少有關于心臟大血管手術特別是全弓置換術后POCD的研究報道。本研究擬通過分析全弓置換術POCD的影響因素并構建、評估預測模型，為臨床CPB下心臟手術POCD的預警及防治提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2017年3月20日—2019年1月14日擇期擬行全弓置換術的成年患者40例，男31例、女9例，年齡32～69歲，體質量48～107 kg，紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，美國麻醉醫師協會（ASA）麻醉分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：MMSE評估發現術前已存在認知障礙或癡呆者［7］；近6個月有中風或者其他中樞神經系統疾病者；有精神障礙或精神障礙家族史者；術后24 h內死亡者；術后發生腦卒中者。根據術前術后MMSE評分差異［8］，將患者分為POCD組15例、NPOCD組25例；POCD的發生率為37.5%，7例發生在術后拔管當天（17.5%），8例發生在術后第7天（20.0%）。POCD組術前、拔管當天、術后第7天MMSE評分分別 為（26.00±2.85）、（22.73±4.01）、（20.60±5.00）分，NPOCD組 分 別 為（24.24±2.79）、（24.72±2.85）、（26.40±1.50）分。與術前比較，POCD組在術后拔管當天及第7天MMSE評分均低于術前（P＜0.05），NPOCD組在術后第7天MMSE評分反而高于術前（P＜0.05）。兩組患者術前及拔管當天MMSE評分組間比較，P均＞0.05，術后第7天比較，P＜0.05。本研究獲得本院（昆明醫科大學附屬延安醫院）倫理委員會查核批準（倫理審查批件號2018-069-01），患者都已簽署知情同意書。

1.2 POCD影響因素分析方法收集患者術前的基線資料，包括年齡、性別、受教育程度、體質量指數（BMI），是否抽煙、是否喝酒及合并的基礎疾病（高血脂、糖尿病、高血壓、呼吸衰竭、肺不張或胸腔積液等）情況，既往手術麻醉史、心功能評價及術前用藥情況；術中資料，包括麻醉藥物使用、DHCA體溫及CVP、腦灌注流量、圍術期出入量、除DHCA階段外術中低血壓（SBP＜80 mmHg，MAP＜60 mmHg，或兩者分別較基線血壓降低30%［9］），各操作［CPB、主動脈阻斷（ACC）、DHCA、前后并行］時間及各臨床階段（手術、ICU停留、機械通氣及住院）時間等數據。比較POCD組、NPOCD組上述資料，并將有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸。

1.3 POCD預測模型建立方法及效能評估方法采用Logistic回歸建立POCD風險預測模型，采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估模型的擬合優度，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價POCD風險預測模型的預測效能。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗；計數資料用構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。先采用單因素分析篩選可能與POCD相關的因素，將有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析POCD的獨立影響因素并建立預測模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 POCD發生的影響因素①臨床基線資料：POCD組男9例、女6例，NPOCD組男22例、女3例，兩組比較，P=0.040。POCD組年齡（歲）、BMI、吸煙、飲酒、受教育程度（文盲/小學/中學）、心功能分級（Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）、ASA分級（Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ）、左心室射血分數分別為（50±10）歲、（25.79±6.26）kg/m2、1例（6.70%）、2例（13.33%）、1/5/9例、3/10/2例、1/1/13例、61.13%±6.06%；NPOCD組分別為（52±12）歲、（24.78±3.33）kg/m2、6例（24.00%）、2例（8.00%）、3/9/13例、4/17/4例、0/8/17例、59.28%±6.75%，兩組各指標比較，P均＞0.05。POCD高血脂、高血壓、糖尿病、呼吸衰竭、肺不張、胸腔積液、手術麻醉史分別 為1（6.67%）、14（93.30%）、2（13.33%）、9（60.00%）、7（46.70%）、9（60.00%）、3例（20.00%），NPOCD組 分 別 為6（24.00%）、20（80.00%）、0（0.00%）、18（72.00%）、17（68.00%）、16（64.00%）、3例（12.00%），兩組比較，P均＞0.05。POCD組應用β受體阻滯劑、抗凝血劑分別為3（20.0%）、0例；NPOCD組分別為7（28.0%）、1例（4.00%），兩組比較，P均＞0.05。②手術相關指標：POCD組麻醉誘導用藥情況：依托咪酯、異丙酚、咪達唑侖、舒芬太尼、羅庫溴胺、七氟烷分別為（13.27±5.81）mg、（63.33±85.58）mg、（2.60±1.35）mg、（62.00±30.52）μg、（50.00±32.02）mg、（1.20±0.46）vol%；NPOCD組分別為（14.50±7.31）mg、（78.75±76.06）mg、（2.75±1.57）mg、（75.00±30.07）μg、（62.71±34.42）mg、（1.42±0.72）vol%，兩組比較，P均＞0.05。POCD組DHCA階段：肛溫為（25.8±1.4）℃，NPOCD組為（26.8±1.2）℃，兩組比較，P=0.023。POCD組鼻咽溫、CVP、順行腦灌注流量分別為（24.7±1.1）℃、（5.33±2.38）cmH2O、（5.30±0.31）mL/（min·kg）；NPOCD組 分 別 為（24.8±0.7）℃、（6.24±2.33）cmH2O、（5.59±0.78）mL/（min.kg），兩組比較，P均＞0.05。POCD組術中發生低血壓為14例（93.33%），NPOCD組為15例（60.00%），兩組比較，P=0.022。POCD組 圍 術 期 失 血 量 為（1 456.66±882.74）mL，NPOCD組為（1 350.00±948.57）mL，兩組比較，P＞0.05。POCD組輸血紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板分別為（7.27±3.97）、（1.92±1.81）、（1.87±0.52）U；NPOCD組分別為（6.14±2.80）、（1.71±1.20）、（1.80±0.41）U，兩組比較，P均＞0.05。POCD組術中CPB、ACC、前并行、后并行、DH‐CA時間分別為（303±74）、（186±51）、（22±19）、（95±28）、（31±7）min；NPOCD組分別為（267±42）、（159±32）、（17±10）、（91±23）、（28±5）min，兩組比較，P均＞0.05。POCD組手術時間、機械通氣時間、ICU停留時間、住院時間分別為（10.40±2.06）h、（55.63±32.81）h、（85.60±36.77）h、（33.40±15.26）d，NPOCD分別為（8.83±1.98）h、（32.67±22.29）h、（71.90±39.05）h、（28.36±4.96）d，兩組手術時間、機械通氣時間比較，P均＜0.05，兩組ICU停留時間、住院時間比較，P均＞0.05。

將單因素分析差異有統計學意義（P＜0.05）的指標納入多因素Logistic回歸分析，校正了性別及手術時間（P＞0.05），結果顯示術中低血壓（OR=17.975，95%CI：1.292～250.081，P＜0.05）及機械通氣時間（OR=1.032，95%CI：1.000～1.065，P＜0.05）是全弓置換術后早期POCD的獨立危險因素，DHCA肛溫是其保護因素（OR=0.422，95%CI：0.188～0.948，P＜0.05），見表1。

表1 早期POCD危險因素的Logistic回歸分析結果

2.2 POCD預測模型及及其效能三個指標構建回歸方程為：Logit（P）=18.412-0.862×DHCA肛溫+2.889×術中發生低血壓+0.032×機械通氣時間。預測概率模型為：P=1/［1+Exp（18.412-0.862×DH‐CA肛溫+2.889×術中發生低血壓+0.032×機械通氣時間）］。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示，模型的擬合優度好，建立的Logistic回歸方程擬合可行（χ2=4.456，P=0.814）。POCD預測模型預測POCD的曲線下面積（AUC）=0.856（95%CI：0.738～0.973，P＜0.01），最佳Cut-off值為0.41時，靈敏度為80.0%，特異度為79.2%，約登指數為0.592，見圖1。

圖1 POCD預測模型預測POCD的ROC

3 討論

全弓置換術中CPB及DHCA階段伴隨著缺血再灌注過程、自由基的過度生成、細胞內鈣離子超載、氨基酸毒性、白細胞異常聚集及高能磷酸化合物的缺乏等病理生理改變，導致腦組織損傷［10］，繼發嚴重級聯炎癥反應，極易導致神經細胞損傷、神經功能紊亂。馬聞建等［11］發現，全弓置換術后早期POCD的發生率約為33.3%。本研究中術后7 d內POCD的發生率為37.5%，17.5%發生在拔管當天且持續到術后7 d仍未恢復，20%發生在術后第7天，與CENTOFANTI等［12］報道的術后早期37%的患者出現神經功能損害，其中12%進展為永久性障礙的結果相似。

心臟手術后早期POCD的影響因素是混雜多樣的，高齡是目前惟一明確的獨立危險因素［13］。高齡患者存在年齡相關的腦體積縮小、腦功能衰退等問題，其中樞神經系統的退化會導致神經元及神經遞質減少，受體的親和力降低，本身易出現POCD等神經系統并發癥。年齡在本研究中未成為危險因素，可能是由于兩組患者平均年齡相近（50歲vs52歲），且未達到高齡老年水平。

術中低溫狀態能降低組織器官基礎代謝，有一定腦保護作用，但同時深低溫下血液循環及全身組織器官灌注會受到明顯影響，易引起腦神經細胞的損傷［14］。目前全弓置換術等心臟大血管手術主要采用選擇性腦灌注技術在DHCA階段提供腦保護，但即使在腦灌注支持下患者仍會出現神經功能損害［15］。本 研 究DHCA階 段POCD組 患 者 肛 溫 較NPOCD組明顯更低，且證實肛溫的降低與POCD的發生相關，提示肛溫是全弓置換術早期POCD發生的保護因素。DHCA階段過低的核心溫度會影響機體自我調節和凝血功能，可能通過延緩麻醉藥物的代謝，影響機體復溫速度導致低溫時間過長等途徑誘發POCD［14］。相似的，YUAN等［16］發現，深低溫患者相比中、淺低溫更易發生POCD，并且時間越長對中樞神經功能的影響越大。本研究中兩組DHCA時間比較差異無統計學意義，與POCD的發生無明顯相關性。

目前術中低血壓判斷標準尚未統一，本研究參照臨床常用定義：SBP＜80 mmHg，MAP＜60 mmHg，或兩者分別較基礎血壓值降低30%［9］。結果顯示，POCD組患者術中大多都發生了低血壓，發生率遠高于NPOCD組患者。進一步分析證明低血壓是全弓置換術早期POCD的獨立危險因素，與劉云霞等［17］研究結果相似。術中血壓低于大腦可自主調節范圍時腦灌注顯著減少，誘發腦組織缺氧缺血性損傷，尤其對腦缺氧特別敏感的海馬體、基底神經節等部位極易受損；同時氧化應激自由基反應還可引發中樞神經元及遞質變性、減少，從而導致神經功能嚴重受損［18］。術中低血壓對神經系統的影響仍存在爭議，也有學者認為術中低血壓與術后神經功能障礙無關［19］，可能與手術類型及低血壓的閾值定義不同等有關。術中血流動力學不斷變化，對腦組織功能的影響可能是復雜的，還需進一步研究。

本研究中POCD組患者機械通氣時間明顯高于非POCD組患者，且機械通氣時間越長發生POCD的風險越高，與既往研究結果相似［20］。機械通氣時間成為全弓置換患者早期POCD的獨立危險因素，可能與機械通氣期間采取的鎮靜、鎮痛策略相關。既往研究發現，較高劑量的鎮靜、鎮痛藥可能和認知功能損害有關，術后ICU階段的深層鎮靜鎮痛治療可能會導致患者認知障礙［21］，但調節鎮靜鎮痛水平是否能有效改善神經功能目前仍存在爭議。機械通氣時間的延長還可能增加機械通氣相關肺損傷、呼吸功能減退及其余組織器官炎癥反應等合并癥的風險，加劇神經炎癥反應，從而導致POCD的發生［22］。在本研究中ICU內拔管當天即有7例發生POCD，持續到術后第7天仍未恢復。可能是由于機械通氣期間評估不便，POCD未被早期識別并采取措施及時干預，進展成了更長期的神經功能障礙。

兩組患者的性別及手術時間在單因素分析中差異有統計學意義，但納入Logistic回歸方程校正后未成為POCD的危險因素。HOGUE等［23］曾報道，心臟手術女性患者發生POCD的危險性更高，約為男性的1.21倍，可能是由于女性在術前、術后的焦慮程度、抑郁情緒都比男性更高［24］。本研究中，POCD組女性也顯著多于NPOCD組，但校正后可能排除了樣本量等因素干擾不再有統計學意義。全弓置換術中操作和麻醉維持時間長，對患者機體內環境干擾較大。手術時間越長，各組織器官處在非正常生理狀態下越久則越易受損，尤其是敏感的中樞神經系統，可能是導致POCD組手術時間明顯長于NPOCD組的原因。

本研究發現，術中低血壓及機械通氣時間是全弓置換術后早期POCD的獨立危險因素，DHCA肛溫是其保護因素。提示臨床通過早期密切監測，積極維持血流動力學穩定，調控好機體核心溫度，提高技術加強護理縮短帶管時間，可能有助于降低POCD的發生。本研究構建的早期POCD風險預測模型，經ROC評價具備良好的判別能力［AUC=0.856（95%CI：0.738～0.973），靈敏度80.0%，特異度79.2%）］，可用于指導臨床預測早期POCD。

綜上所述，術中低血壓及機械通氣時間是全弓置換術早期POCD的獨立危險因素，DHCA肛溫是保護因素。本研究構建的POCD預測模型對全弓置換術早期POCD有良好的預測效能。本研究中還存在著一些不足之處：由于病例少見，納入的樣本量較小；選擇觀察院內早期POCD的發生，研究結果對患者長期認知功能的參考性不足；腦卒中患者被排除出組，因為無法正常通過進行MMSE評分直接判斷其神經功能，可能產生假陰性結果；存在著允許范圍內的統計學誤差。后續還有待進一步擴大實驗范圍，進行更全面深入的研究完善預測模型。