復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭口服治療合并小腸細菌過度生長的抑郁癥臨床觀察

范紅云，段志英，趙亞男，楊春春，楊明月，張梅，霍曉輝，白云，王競

1河北醫科大學第一醫院，石家莊050031；2河北省人民醫院

抑郁癥是一種典型的精神障礙，患病率較高，易復發［1］。本病病因與神經免疫學、神經內分泌、生物化學、遺傳學、睡眠與腦電生理異常及心理社會因素有關，悲觀的人格特質、應激生活事件、酗酒、濫用藥物等均可誘發本病［2］。持久而明顯的興趣減退、情緒低落、思維遲緩為本病典型癥狀，部分患者有自殺、自傷行為，有時還伴有幻覺、妄想癥［3］，嚴重時可發生抑郁性木僵。有研究顯示，抑郁癥與人細小腸細菌過度生長（SIBO）關系密切［4］，合并SIBO的抑郁癥在臨床較為常見，此病患者在抑郁癥的基礎上常有納差、腹脹等胃腸道表現。目前臨床治療合并SIBO的抑郁癥主要以提高生活質量及臨床治愈率、恢復社會功能、預防復發為目的，多采用抗抑郁藥物治療［5］。其中艾司西酞普蘭為新型抗抑郁藥物［6］，目前已廣泛應用于臨床治療中，但是治療合并SIBO的抑郁癥效果欠佳。復合乳酸菌膠囊多用于治療腸道菌群失調相關癥狀［7］。復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭治療合并SIBO的抑郁癥是否有效，目前仍無定論。本研究在合并SIBO的抑郁癥患者中應用了乳酸菌膠囊及艾司西酞普蘭，觀察了兩者聯合治療效果，患者的小腸細菌、炎性反應、外周血T淋巴細胞亞群平衡及不良反應情況，以進一步明確復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭口服治療合并SIBO的抑郁癥的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取河北醫科大學第一醫院2017年11月—2019年8月收治的82例合并SIBO的抑郁癥患者，納入標準：參考中國精神疾病分類及診斷標準第三版（CCMD-Ⅲ）［8］，符合抑郁發作相關診斷標準患者；漢密頓抑郁量表（HAMD）評分至少為17分，且為初中學歷患者；合并SIBO患者。排除標準：入院前7 d使用質子泵抑制劑、乳果糖、胃腸動力藥物及抗生素等藥物患者；存在近期頻繁飲酒或長期飲酒史患者；合并惡性腫瘤及其他軀體疾病患者。將納入患者隨機分為治療組和對照組，各41例。其中治療組男16例、女25例，年齡26～55（43.41±3.18）歲，體質量指數（23.14±1.72）kg/m2；對照組男15例、女26例，年齡28～52（42.34±3.14）歲，體質量指數（22.89±1.67）kg/m2。兩組體質量指數、年齡、性別等資料比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。研究均由本院倫理委員會批準同意。

1.2 復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭口服方法對照組給予艾司西酞普蘭（山東京衛制藥有限公司）口服，1次10 mg，每天1次。治療組給予艾司西酞普蘭（山東京衛制藥有限公司）口服，1次10 mg，每天1次；復合乳酸菌膠囊（江蘇美通制藥有限公司）口服，1次0.66 g，每天3次；兩組均治療7 d。觀察不良反應發生（包含便秘、惡心、口干、頭暈等病癥）情況。

1.3 兩組臨床治療效果評估方法①焦慮抑郁情況：使用不良反應量表（TESS）及漢密頓焦慮量表（HAMA）［9］分別于治療前后評估患者焦慮抑郁情況。以HAMD減分率作為療效判定標準，無效：減分率＜25%；進步：減分率25%～50%；顯著進步：減分 率＞50%～75%；痊 愈：減 分 率＞75%～100%。HAMD評分包括17項內容，＜7分為正常，7～17分可能有抑郁癥，17～24分肯定有抑郁癥，＞24分為嚴重抑郁癥。②小腸細菌陰性率：使用小腸細菌檢測儀以乳果糖氫呼氣試驗檢測小腸細菌是否過度生長，陰性表明治療有效。

HAMA評分、HAMD評分按照病情嚴重程度分為無、輕、中、重、極重，無癥狀為0分、輕度為1分、中度為2分、重度為3分、極重度為4分。HAMA評分包括14項內容，＜7分無焦慮，7～14分可能有焦慮，14～21分肯定有焦慮，＞21～29分為明顯焦慮，＞29分為嚴重焦慮。

1.4 兩組治療前后炎性因子、外周血T淋巴細胞檢測分別于治療前后抽取患者空腹血，使用ELISA法檢測腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2），使用流式細胞儀檢測成熟T細胞（CD3+T）、抑制性T淋 巴 細 胞（CD8+T）、輔 助 性T淋 巴 細 胞（CD4+T），并計算CD4+T/CD8+T。

1.5 統計學方法采用SPSS22.0以及Graphpad prism7.0統計學軟件，符合正態分布計量資料采用xˉ±s表示，比較行t檢驗；計數資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較治療后，治療組痊愈、顯著進步、進步、無效分別為18（43.90%）、12（29.27%）、7（17.07%）、4例（9.76%），總有效率為90.24%；對照組分別為13（31.71%）、9（21.95%）、6（14.63%）、13例（31.71%），總有效率為68.29%，兩組總有效率比較，χ2=4.749，P＜0.05。治療后，兩組HAMA評分、HAMD評分均較治療前降低（P均＜0.05），且治療組低于對照組（P均＜005），兩組治療前后HAMA評分、HAMD評分見表1。治療后，治療組小腸細菌陰性36例（87.80%），對照組小腸細菌陰性27（65.85%），兩組小腸細菌陰性率比較，P＜0.05。

表1 兩組治療前后HAMA評分、HAMD評分（分，±s）

表1 兩組治療前后HAMA評分、HAMD評分（分，±s）

組別治療組治療前治療后對照組治療前治療后n 41 41 HAMA評分25.62±3.21 14.76±1.67 24.98±3.17 17.25±1.89 HAMD評分26.34±4.38 12.32±2.11 25.61±4.35 15.78±3.14

2.2 兩組治療前后炎性因子水平、外周血T淋巴細胞比例比較治療后，兩組IL-2、TNF-α水平較治療前均降低，CD3+T比例、CD4+T比例及CD4+T/CD8+T較治療前均升高（P均＜0.05），且治療組低于對照組（P均＜0.05）。兩組治療前后炎性因子水平、外周血T淋巴細胞比例見表2。

2.3 兩組不良反應發生率比較治療組不良反應發生便秘、惡心、口干、頭暈分別為0、1（2.44%）、1（2.44%）、1例（2.44%），總發生3例（7.32%）；對照組便秘、惡心、口干、頭暈分別為2（4.88%）、2（4.88%）、4（9.76%）、3例（7.32%），總發生11例（26.83%），兩組總發生率比較，P＜0.05。

3 討論

抑郁癥患者通常會出現頭暈、反酸、納差、失眠、頭痛等癥狀，其中一部分患者做相關檢查后無明顯器質性病變，給予對癥治療后效果并不明顯。因此探究新的、較為有效的治療方法對此類患者的長期預后異常重要。臨床研究表明，抑郁癥可能與腸道菌群失衡密切關聯，腸道菌群失衡可引起焦慮、抑郁，焦慮、抑郁也可對胃腸道起反作用引發菌群失調。艾司西酞普蘭作為新型抗抑郁藥物可通過抑制5-羥色胺的再攝取功能而發揮療效，臨床應用較為廣泛，但是用于治療合并SIBO的抑郁癥效果有待進一步提高。復合乳酸菌膠囊包含三種活乳酸菌，可在腸內繁殖，產生乳酸，進而抑制腸道內腐敗細菌的繁殖，能夠調整菌群，防止其在腸內發酵，減少脹氣的產生，能夠促進機體消化，發揮止瀉作用。HAMA評分、HAMD評分為臨床評估患者抑郁、焦慮程度常用量表，其分值越高提示機體抑郁、焦慮程度越嚴重。本研究結果顯示，治療后，兩組HAMA評分、HAMD評分較治療前均明顯降低，且治療組明顯低于對照組，提示復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭可有效減輕患者抑郁、焦慮程度，推測兩藥聯合可能通過調節患者免疫系統、減輕炎癥反應進而發揮抗抑郁作用。復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭治療合并SIBO的抑郁癥總有效率、小腸細菌陰性率分別為90.24%、87.80%，明顯高于對照組的68.29%、65.85%，提示復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭效治療并發SIBO的抑郁癥臨床效果明顯，可有效殺滅小腸細菌。

表2 兩組治療前后炎性因子水平、外周血T淋巴細胞比例（pg/mL，±s）

表2 兩組治療前后炎性因子水平、外周血T淋巴細胞比例（pg/mL，±s）

組別治療組治療前治療后對照組治療前治療后n 41 41 IL-2 108.72±7.25 70.62±4.23 107.34±7.23 86.74±5.36 TNF-α 14.58±2.62 6.23±1.01 14.62±2.64 9.59±1.62 CD3+T（%）55.26±3.47 62.54±6.35 54.62±3.43 59.72±4.58 CD4+T（%）26.73±2.54 41.32±4.65 26.12±2.49 33.74±3.54 CD8+T（%）25.16±2.62 20.11±1.96 24.65±2.58 22.35±2.34 CD4+T/CD8+T 1.06±0.19 2.08±0.52 1.05±0.27 1.86±0.42

合并SIBO的抑郁癥與炎性反應關系密切，其中IL-2為免疫細胞中的生長因子，可調控免疫系統中的細胞活性，促進細胞毒性T細胞及Th0細胞增殖，進而參與抗體反應；TNF-α對正常細胞無明顯影響但是可殺滅腫瘤細胞，為生物活性最強的因子之一，可反映炎癥反應程度，機體發生炎性反應時IL-2、TNF-α水平升高。本研究結果顯示，治療后兩組IL-2、TNF-α水平較治療前均降低，且治療組低于對照組，提示復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭可有效抑制并發SIBO的抑郁癥患者的炎性反應，兩藥聯合可通過降低IL-2、TNF-α水平降低炎癥聯級反應，從根本上控制本病的進一步發展。T淋巴細胞亞群具有免疫抑制功能，可維持機體免疫耐受，在免疫系統中起關鍵作用。T細胞根據其功能及表面標志分為CD8+T、CD4+T兩類。有研究表明，心理壓力能夠抑制免疫功能，對精神疾病及炎癥易感性增加。抑郁癥患者持久而明顯的情緒刺激能夠使神經內分泌系統出現異常，而神經—內分泌—免疫系統之間互相影響、互相作用，能影響神經行為。CD3+T比例、CD4+T比例、CD4+T/CD8+T降低、CD8+T比例升高，提示機體T淋巴細胞亞群失衡。本研究結果顯示，治療后兩組CD3+T比例、CD4+T比例及CD4+T/CD8+T較治療前均升高，且治療組高于對照組；兩組CD8+T比例較治療前均降低，且治療組低于對照組，提示復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭可有效調節患者T淋巴細胞群。本研究還發現，治療后治療組不良反應發生率7.32%，明顯低于對照組26.83%，提示復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭可有效降低患者不良反應發生率。

綜上所述，復合乳酸菌膠囊聯合艾司西酞普蘭口服治療合并SIBO的抑郁癥療效顯著，可有效殺滅小腸細菌，降低患者抑郁、焦慮程度，減輕炎性反應，調節外周血T淋巴細胞亞群平衡，減少不良反應發生率。