基線靜息態下功能腦影像與重復經顱磁刺激抗抑郁效應的相關性研究

王婷，羅慶華，鄭安海，屈遠，杜蓮

1.重慶醫科大學附屬第二醫院心理科，重慶 400016；2.重慶醫科大學附屬第一醫院精神科，重慶 400016

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是通過電磁感應原理來改變皮層興奮性和調節突觸可塑性的皮層刺激方法[1]。研究證實，高頻或低頻rTMS治療均可有效改善抑郁情緒，并被美國FDA認證作為難治性抑郁癥的治療方式之一。但rTMS的抗抑郁效應呈現較大個體差異，若能在rTMS治療這些患者之前，就明確與其臨床效應相關的因素，也許就可以幫助確定更適合該治療的人群。

靜息態功能核磁共振在臨床研究中應用廣泛，是檢測腦功能影像的良好工具，也可用于探索rTMS療效的相關因素從而有利于通過靜息態腦功能來預測rTMS的療效。功能連接密度(functional connectivity degree，FCD)指特定體素功能連接的總數量[2]，FCD高的區域往往是那些皮層和皮層下的樞紐區域。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)用于反映大腦局部神經元自發性活動強度，計算方法為低頻范圍內振蕩強度的平方根[3]，目前FCD和ALFF已廣泛應用于抑郁障礙等神經精神疾病的研究。研究發現，與不伴有焦慮癥狀的抑郁患者比較，伴有焦慮癥狀的抑郁患者左側中央杏仁核、左側基底側杏仁核、左皮層下杏仁核亞區ALFF值升高，可能是抑郁癥患者出現焦慮癥狀的潛在神經影像學生物標志[4]。對首發抑郁癥患者進行認知行為治療后，額中回ALFF值升高，枕中回ALFF值降低，推測認知行為治療可能對腦動態調節產生作用[5]。然而，目前還沒有將這兩個指標用于探索對rTMS療效的預測效應的研究，因此，本研究擬基于患者基線狀態的靜息態功能磁共振信息，選取ALFF和FCD為指標，基于全腦去計算并分析其與rTMS臨床療效的相關性，從而探索基線狀態的靜息態腦功能對rTMS療效的預測機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2017年3月至2018年3月在重慶醫科大學附屬第一醫院精神科通過招募未經治療且符合以下納入和排除標準的27例住院或者門診抑郁癥患者，年齡(41.22±12.71)歲，均為右利手。本研究經醫院倫理委員會批準，所有受試者均知情同意。未經治療的定義：未接受過電抽搐治療、rTMS治療；既往累計使用精神藥物<1周且近1個月連續服藥≤3 d。

1.2 納入與排除標準 入組標準：(1)20≤年齡≤55周歲；(2)漢密爾頓抑郁量表(17項)(Hamilton depression scale，HAMD-17)評分>17分；(3)由主治或以上職稱的精神科醫師，依據美國精神障礙診斷和統計手冊第4版臨床定式訪談-患者版/軸I作出抑郁癥的診斷。排除標準：(1)有嚴重軀體疾病史且目前仍在治療中；(2)合并其他精神障礙或精神活性物質濫用史；(3)有癲癇、等神經系統疾病史；(4)體內有金屬植入物；(5)妊娠狀態或哺乳期女性。

1.3 工具與方法

1.3.1 臨床量表評定 統一采用包含姓名、年齡、性別、受教育程度等資料的一般情況問卷，收集所有受試者的相關信息，并運用HAMD-17[2]項版本于患者治療前、治療結束后評定患者的癥狀嚴重程度。

1.3.2 rTMS治療參數 應用依瑞德的經顱磁刺激治療儀，配合“8”形線圈，以10 Hz頻率刺激左側背外側 前 額 葉(dorsal lateral prefrontal cortex，dLPFC)[6-8]。強度為100%運動閾值，刺激3 s，間隔21 s，共1 500個脈沖/d，連續10個工作日。刺激靶點的定位采用的“5 cm”方法。

1.3.3 影像數據采集 影像數據在重慶醫科大學附屬第一醫院3.0特斯拉超導磁共振儀(GE-Signa，美國)下采集。結構像采用3DSPGR序列，共156層覆蓋全腦。靜息態功能像采用GRE-EPI序列。掃描參數：TR/TE：2 000/30 ms，層厚/間距：4.0/0 mm，共33層覆蓋全腦，共采集240個時間點。

1.3.4 功能磁共振數據預處理 納入230個時間點，采用SPM8軟件進行時間校正，空間對齊，空間標準化，空間平滑，將6個頭動參數及全腦全局信號、白質平均信號及腦脊液平均信號作為協變量回歸，并通過濾波(0.01~0.08 Hz)得到低頻振蕩信號。

1.4 統計學方法 采用SPM8軟件，通過單樣本t-檢驗得到受試者在基線狀態下的局部腦活動(ALFF)模式圖及全局連接(FCD)模式圖。臨床療效和基線靜息狀態下腦功能的相關性分析則采用REST軟件的皮爾遜相關分析進行計算，并采用AlphaSim統計進行數據多重比較的修正。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床治療效果 27例抑郁癥患者完成了10次rTMS治療和評估?；€的HAMD評分為(23.89±4.47)分，治療后降低至(14.70±5.25)分，差異有統計學意義(t=34，P<0.01)。

2.2 rTMS臨床效應與基線功能腦影像的相關性

2.2.1 基線狀態的ALFF與rTMS療效的相關性 研究顯示，rTMS的臨床效應與左側舌回和左側中央前回的ALFF呈顯著負相關(r=0.55、0.49)，與左側腹外側前額葉與后扣帶/楔前葉的ALFF呈顯著正相關(r=0.77、0.69)，見圖1、圖2。

2.2.2 基線狀態的FCD與rTMS療效的相關性 研究發現，右側梭狀回的FCD與rTMS治療前后HAMD總評分差值呈顯著的正相關(r=0.56)，見圖3、圖4。

圖1 基線ALFF與rTMS抗抑郁療效顯著相關的腦區

圖2 具有顯著性的腦區的基線ALFF與rTMS抗抑郁療效的相關圖

圖3 基線FCD與rTMS抗抑郁療效顯著相關的腦區圖

圖4 右側梭狀回的基線FCD與rTMS抗抑郁療效的相關圖

3 討論

目前認為，抑郁癥是腦網絡功能異常所致的疾病[9-10]。臨床中抑郁癥的療效并不令人滿意，應用抗抑郁藥物和心理治療后仍有約50%的患者無法獲得完全緩解[11]。電抽搐治療后可能導致認知功能下降，且需要結合麻醉藥物使用，多數患者望而生畏，限制了其在臨床中的廣泛應用。腦深部刺激，是通過顱內植入電極來調節腦特定區域的活動，因為屬于有創的物理治療方法，臨床應用非常有限[12-13]。而rTMS作為一種非侵入性的腦刺激療法，能安全有效地調節腦功能，故得以廣泛應用。研究發現，不同因素可能影響到rTMS治療抑郁癥患者的療效，如刺激參數、更準確刺激靶點定位、基因、年齡、軀體活性水平、病程長等[14-16]。其中，一個可能被忽視的重要影響因素是患者自身基線狀態的腦功能活性。

目前，已有一些關于rTMS治療抑郁癥療效的預測機制的研究，其中，通過腦功能成像技術來評估的基線腦功能狀態是重要的方法之一。LISTON等[17]報道了rTMS更好的臨床效應可以通過膝下前扣帶回-默認網絡的功能連接強度來預測。SALOMONS等[18]發現，基線狀態下較高的膝下前扣帶回-背內側前額葉以及膝下前扣帶回-背外側前額葉功能連接可能與更好的療效有關。該課題組此前[18]也發現背外側前額葉-伏隔核的功能連接強度與抑郁癥狀的改善呈負相關。然而，這些發現大多都是從某個感興趣腦區的出發，可能遺漏了一些其他相關腦區的信息。而本研究通過基于全腦的FCD和ALFF作為腦功能指標，分別從腦功能連接和自發腦功能活性的角度和rTMS的療效做相關分析，就彌補了這一缺陷。

基于此，通過本研究結果，得到了預測rTMS抗抑郁療效的可能腦區，而這些腦區的位置與一些腦網絡的重要節點位置非常契合，即默認網絡(內側前額葉、后扣帶回)[19]和視覺辨認網絡(梭狀回)。默認網絡與抑郁癥的關系非常密切，其反映的是大腦在清醒、安靜狀態下，一些優先激活的腦區的功能活動[20-21]，其核心區域包括楔前葉，前額葉，后側扣帶回皮質和角回內側[19]。默認網絡被認為是自我指認過程的基礎，主要參與情緒加工等心理活動[22]，其功能異?？赡苁且钟舭Y的病理生理機制之一[23]。本研究的結果提示默認網絡中的后扣帶回區域，以及和內側前額葉非常接近的區域左側腹外側前額葉的基線低頻振幅Z值越高，則rTMS的療效越好，進一步支持了默認網絡在抑郁癥的治療機制中的重要性。

既往視覺辨認網絡和抑郁癥的相關性報道并不多，有少量研究也發現了梭狀回和抑郁癥的相關性。ELEONORA等[24]基于磁共振數據，發現同廣泛性焦慮障礙和健康對照組相比，抑郁癥患者顯示出右側梭形回體積和面積缺損。AI等[25]基于功能磁共振數據分析發現，抑郁癥伴自殺未遂組的患者相較于對照組在面部表情處理過程中的雙側梭狀回活性更低，認為梭狀回活性的改變可能與自殺相關。另有研究發現，應用MRI對從未罹患過抑郁的女兒進行掃描，其中28例被試者的母親存在反復抑郁和36例從未有抑郁癥狀。與后者相比，母親存在反復抑郁的女性被試者在右側梭形回的皮質灰質明顯較薄，可能是抑郁癥最強的預測因素之一[26]。而本研究結果也支持了梭狀回在基線狀態的功能連接密度Z值越高，可能預測了rTMS的抗抑郁療效越好。

rTMS治療抑郁癥患者時，常用的刺激靶點區域為DLPFC。雖然該區域是一個較好的具有可行性的刺激靶點，但本研究并未發現DLPFC的ALFF或者FCD可以顯著預測rTMS的治療效應，提示從這兩個指標反應出來的DLPFC區域的功能狀態不會影響到rTMS的療效，可能還需要結合其他的影像指標來分析。

該研究也存在不足。首先，患者的入組標準較為嚴苛，為“未治療”的抑郁癥患者，其目的是為了排除既往的治療方式可能對腦功能產生的影像，但rTMS通常并非首發抑郁癥患者的一線推薦的治療方式，因此可能會耽誤患者及時進行藥物治療的時間，本研究在充分和患者溝通的基礎上，也尊重患者有隨時退組的意愿。同時，該研究樣本量較小，缺乏陰性對照組，不能排除rTMS的抗抑郁作用可能包含了安慰劑效應，可能會影響到相關分析結果的解讀。因此，后續還需要有陰性對照且更大樣本量的研究進一步驗證以上結果，并繼續探索rTMS抗抑郁效應的預測和治療機制。