血清CXCL12濃度對(duì)重型顱腦損傷患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

蔡庸 莊耀坤 董曉巧* 杜權(quán) 沈良軍 裘申忠 鄭永科 俞文華

重型顱腦損傷（sTBI）作為一種嚴(yán)重的外傷形式，也是一種無菌性炎癥性疾病［1］。外周血C-反應(yīng)蛋白（CRP）濃度可較為準(zhǔn)確地反映其腦炎癥反應(yīng)程度［2］，而格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）常用于評(píng)價(jià)腦損傷的嚴(yán)重程度［3］。急性肺損傷（ALI）、外傷性腦梗死（PTCI）、急性創(chuàng)傷性凝血病（ATC）和急性進(jìn)展性出血性腦損傷（PHI）是sTBI患者住院期間常見的主要不良事件（MAE）［4］。MAE發(fā)生率較高可顯著增加sTBI患者住院期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)［4］。MAE的發(fā)生多與腦損傷程度及腦炎癥反應(yīng)劇烈程度相關(guān)［5］。CXCL12是一種新型趨化因子，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的遷移、生存和增生，也參與腦炎癥反應(yīng)過程［6］。研究認(rèn)為，血清CXCL12濃度與sTBI嚴(yán)重度和患者30 d死亡率顯著相關(guān)［7］。本文探討探討血清CXCL12濃度對(duì)sTBI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年2月至2019年2月杭州市第一人民醫(yī)院、杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院和嵊州市人民醫(yī)院收治的腦外傷后6 h內(nèi)入院的成年單純性sTBI患者106例（sTBI組）。男63例，女43例；年齡18~78歲，中位年齡34（27~51）歲。致傷原因：車禍傷56例，砸傷24例，摔傷18例，其他8例。入院時(shí)GCS評(píng)分3~8分，中位數(shù)6（4~7）分。影像學(xué)表現(xiàn)：硬膜外血腫31例，硬膜下血腫38例，腦內(nèi)血腫28例，顱底骨折29例，顱蓋骨骨折46例，廣泛性腦挫裂傷37例，顱內(nèi)靜脈竇損傷13例，蛛網(wǎng)膜下腔出血68例，環(huán)池消失36例，瞳孔散大33例，中線移位（>5 mm）52例。外傷后24 h內(nèi)手術(shù)治療68例。住院期間死亡19例，ALI 25例，PTCI 15例，ATC 38例，PHI 30例。對(duì)照組來源于2018年2月至2019年2月嵊州市人民醫(yī)院健康體檢者106例。男60例，女46例；年齡21~72歲，中位年齡37（29~53）歲。sTBI組與對(duì)照組年齡和性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有研究對(duì)象均排除肺炎、支氣管炎、哮喘、冠心病、尿毒癥、惡性腫瘤、高血壓和糖尿病等無菌性或有菌性炎癥性疾病或使用免疫抑制劑和調(diào)節(jié)劑。

1.2 方法 CXCL12和CRP測(cè)定：采集對(duì)照組體檢時(shí)和sTBI組入院時(shí)靜脈血2 ml，血樣本離心后取血清于-70 ℃保存待檢，采用美國RD公司提供的人類血清CXCL12和CRP ELISA試劑盒檢測(cè)血清CXCL12和CRP濃度。ATC診斷至少符合以下一項(xiàng)：（1）活化部分凝血活酶時(shí)間>40 s；（2）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.2；（3）血小板計(jì)數(shù)<120×109/L［8］。PHI是指經(jīng)過再次頭顱CT掃描或者手術(shù)證實(shí)，于傷后首次頭顱CT掃描所顯示的血腫或腦挫傷等出血性病灶的擴(kuò)大或新出現(xiàn)的出血性病灶［9］。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸頻數(shù)和（或）呼吸窘迫，胸部X線檢查顯示雙肺浸潤陰影，肺毛細(xì)血管楔壓≤18 mmHg或臨床上能排除心源性肺水腫，血氧分壓/吸氧濃度的比值≤300 mmHg時(shí)，可診斷為ALI［10］。PTCI為≥2次頭顱CT顯示血管支配區(qū)的低信號(hào)影，且排除腦水腫［11］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)檢驗(yàn)顯示計(jì)量資料為非正態(tài)分布，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別以M（Q1，Q3）和n（%）表示，組間比較分別采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)檢驗(yàn)分析血清CXCL12濃度與入院時(shí)GCS評(píng)分和血清CRP濃度的關(guān)系，構(gòu)建二分類Logistic回歸模型分析血清CXCL12濃度是否與sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI的發(fā)生存在獨(dú)立相關(guān)性，采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清CXCL12濃度對(duì)sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，采用Z檢驗(yàn)比較曲線下面積（AUC）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 sTBI組患者各亞組血清CXCL12濃度比較 sTBI組住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI或PHI患者血清CXCL12濃度均較組內(nèi)其余患者顯著升高（均P<0.05），見表1。

表1 sTBI患者各亞組血清CXCL12濃度比較（ng/ml）

2.2 sTBI組和對(duì)照組血清CXCL12濃度比較 sTBI組血清CXCL12濃度5.9~23.6 ng/ml，中位數(shù)13.0（8.0，17.2）ng/ml；對(duì)照組血清CXCL12濃度0.7~3.8 ng/ml，中位數(shù)1.7（1.3，2.0）ng/ml。sTBI組血清CXCL12濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-8.937，P<0.01）。

2.3 sTBI組患者血清CXCL12濃度的相關(guān)性分析 血清CXCL12濃度與入院時(shí)GCS評(píng)分和血清CRP濃度呈顯著相關(guān)性（r=-0.664、0.498，P<0.01）。

2.4 sTBI患者血清CXCL12濃度與住院期間主要不良事件的相關(guān)分析 見表2。

表2 sTBI患者血清CXCL12濃度與住院期間主要不良事件的相關(guān)分析

2.5 sTBI患者血清CXCL12濃度對(duì)住院期間主要不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值 見表3。

表3 sTBI患者血清CXCL12濃度對(duì)住院期間主要不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

sTBI是一種預(yù)后極差的外傷形式，住院期間死亡率約20%。雖然各類文獻(xiàn)對(duì)ALI、ATC、PHI和PTCI定義有所不同，但其發(fā)生率基本維持在25%、40%、30%和15%左右。本資料中sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI的比例是17.9%、23.6%、35.8%、28.3%、14.2%，與既往研究報(bào)道結(jié)果［4-5］基本一致。ALI、ATC、PHI和PTCI等住院期間MAE的發(fā)生可增加sTBI患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)［4］，因此早期預(yù)測(cè)MAE的發(fā)生從而及時(shí)做出臨床處理對(duì)提高sTBI的預(yù)后有重要意義。雖然炎癥反應(yīng)機(jī)制是否參與這些MAE尚不明確，但MAE的發(fā)生往往伴有腦炎癥反應(yīng)的加劇［5］；因此，充分詮釋MAE相關(guān)的腦炎癥反應(yīng)機(jī)制從而尋找與之相關(guān)的生化標(biāo)志物對(duì)提高M(jìn)AE的檢出率具有重要臨床意義。

CXCL12作為一種趨化因子，通過與CXC受體4結(jié)合參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)［12］。但CXCL12在腦以外的組織也可表達(dá)［13］，因此肝腎脾等其他器官的損傷也可能影響外周血CXCL12濃度。本資料中單純性sTBI是指除顱腦位置以外的其他外傷部位的損傷嚴(yán)重度評(píng)分<9分［14］。選擇單純性sTBI患者作為研究對(duì)象也正是為了消除其他器官或部位損傷對(duì)外周血CXCL12濃度的影響。同時(shí)，由于青少年和成年人有生理功能的區(qū)別，從而可能影響外周血CXCL12濃度，而外傷至入院時(shí)間也是影響CXCL12濃度的重要因素之一。因此，本研究?jī)H選擇外傷后6 h內(nèi)入院的成年單純性sTBI患者作為研究對(duì)象，從而避免這些因素對(duì)血清CXCL12濃度的影響。本資料結(jié)果顯示，sTBI患者血清CXCL12濃度比對(duì)照組顯著升高。同時(shí)，sTBI患者血清CXCL12濃度與血清CRP濃度呈正相關(guān)性。提示，CXCL12可能參與外傷性腦損傷的腦炎癥反應(yīng)過程。大鼠腦外傷實(shí)驗(yàn)顯示，CXCL12聯(lián)合CXC受體4能夠抑制caspase-3通路，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受凋亡［15］。因此，CXCL12可能具有神經(jīng)功能保護(hù)作用，但結(jié)論尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

已有研究提示，血清CXCL12濃度與腦梗死、動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血和sTBI的嚴(yán)重度是密切相關(guān)的［16-17］。本研究也發(fā)現(xiàn)血清CXCL12濃度與sTBI患者GCS評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)性。因此，血清CXCL12濃度可能可以用于臨床評(píng)價(jià)腦損傷的嚴(yán)重度。血清CXCL12濃度升高可以獨(dú)立預(yù)測(cè)腦梗死和動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血長期神經(jīng)功能不良預(yù)后，也是sTBI患者30 d死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［16-17］。本研究顯示，住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI患者的血清CXCL12濃度升高尤其顯著。由于年齡、性別、瞳孔散大、環(huán)池消失、中線移位>5 mm和入院時(shí)GCS評(píng)分對(duì)sTBI患者的預(yù)后或血清CXCL12濃度有影響，其固然成為混淆因素。通過多因素分析調(diào)整這些混淆因素以后仍發(fā)現(xiàn)血清CXCL12濃度是sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同時(shí)，在ROC曲線下，血清CXCL12濃度對(duì)sTBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PHI和PTCI有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且其預(yù)測(cè)能力與GCS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，血清CXCL12濃度有助于評(píng)價(jià)sTBI嚴(yán)重度和預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值。