補(bǔ)腎活血方聯(lián)合激素治療III~IV級IgA腎病的療效觀察

黃加力 俞東容*

IgA腎病（IgAN）是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，約占45%左右［1］，有研究［2］發(fā)現(xiàn)約30%~40%的患者在患病20年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病。目前公認(rèn)的IgAN進(jìn)展高危因素包括蛋白尿、高血壓、確診時腎功能水平等［3］，但治療指南多根據(jù)臨床表現(xiàn)，缺少針對腎病理治療策略。研究發(fā)現(xiàn)［4-5］腎虛、風(fēng)濕、血瘀是IgAN的主要證候，與臨床、病理具有較好的相關(guān)性。本文探討補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合激素治療III~IV級IgAN的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月到2015年12月杭州市中醫(yī)院腎臟穿刺病理檢查診斷為原發(fā)性IgA腎病的患者103例。原發(fā)性IgAN診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《腎臟病學(xué)》［6］。中醫(yī)證候：符合腎虛血瘀風(fēng)濕證診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，證候確立需符合主癥，或次癥>2項，結(jié)合舌苔脈象可確診。（1）腎虛證：主癥：腰酸乏力，尿現(xiàn)微量泡沫（尿蛋白定量<1.0 g/d）；次癥：氣短懶言、易感冒、自汗、夜尿增多、手足心熱、目睛干澀、眩暈耳鳴、咽干咽痛、盜汗。舌脈：脈細(xì)或細(xì)數(shù)，舌紅、或淡紅，舌體胖或邊有齒痕，苔薄。（2）血瘀證：主癥：血尿（指鏡下多形性紅細(xì)胞尿<+++），伴或不伴腰痛、痛處固定；次癥：舌下絡(luò)脈瘀滯、皮膚或口舌有瘀斑瘀點(diǎn)、肢體麻木、肌膚甲錯。舌脈：脈細(xì)或澀，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑。（3）風(fēng)濕證：主癥：尿有多量泡沫（尿蛋白定量≥1.0 g/d。若患者尿蛋白定量在0.5~1.0 g/d之間，經(jīng)補(bǔ)腎固腎治療后仍乏療效，可視同風(fēng)濕擾腎證的主癥進(jìn)行辨治），和/或血尿（指肉眼血尿或鏡下多形性紅細(xì)胞尿≥+++）；次癥：水腫、腰困重痛、頭身/肌肉/肢節(jié)酸楚、皮膚濕疹/瘙癢、惡風(fēng)。舌脈：脈細(xì)滑或弦，舌苔薄膩。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①腎臟穿刺刺病理為原發(fā)性IgAN的患者；②中醫(yī)證候符合腎虛血瘀風(fēng)濕的患者；③年齡14~65歲；④腎臟穿刺時腎小球濾過率（eGFR）≥30 ml/min；⑤Lee分級符合III~IV級。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性IgAN患者；②有精神疾病或無獨(dú)立行為能力者；③存在激素使用的禁忌癥：嚴(yán)重活動性感染（肝炎、HIV、結(jié)核等），惡性腫瘤，嚴(yán)重糖尿病等；④腎臟穿刺刺前半年內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。（3）脫落標(biāo)準(zhǔn)：①在治療期間未進(jìn)行補(bǔ)腎活血聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者；②未進(jìn)行規(guī)律隨訪。

1.3 方法（1）基礎(chǔ)治療：包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）治療，血壓、血脂、血糖的管理。（2）中醫(yī)治療：補(bǔ)腎活血組方：生黃芪30 g，當(dāng)歸10 g，川芎15 g，干地黃15 g，淮山藥20 g，杭白芍15 g，制軍6 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g，桃仁10 g，積雪草30 g等，辨證加減；療程12~24個月。（3）激素治療：24 h尿蛋白定量≥3.5 g患者口服強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍0.8~1.0 mg/（kg·d），24 h尿蛋白定量<3.5 g患者口服強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍0.4~0.6 mg/（kg·d），2個月減量，總療程10~12個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）療效觀察：實驗室指標(biāo)（尿常規(guī)，腎功能，腎小球濾過率，尿蛋白定量），各項指標(biāo)治療前、后每月檢測。（2）安全評估：每個月檢測血糖，血常規(guī)，肝功能，監(jiān)測血壓、感染等，若出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)及時藥物對癥干預(yù)。

1.5 療效評價 （1）完全緩解：臨床癥狀完全消失，24 h尿蛋白定量≤0.3 g/d，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞數(shù)≤0.8 μ/ml或≤3個/HP，腎功能正常或穩(wěn)定在原有水平；（2）顯效：臨床癥狀基本消失，24 h尿蛋白定量較前減少≥50%，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞數(shù)較前減少≥50%，腎功能正常或穩(wěn)定在原有水平；（3）有效：臨床癥狀明顯改善，24 h尿蛋白定量較前減少≥25%、<50%，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞數(shù)較前減少≥25%、<50%，腎功能正常或穩(wěn)定在原有水平；（4）無效：臨床表現(xiàn)與實驗室檢查均無改善或加重者。隨訪終點(diǎn)定義為患者進(jìn)入終末期腎臟病（ESKD）或腎小球濾過率較腎臟穿刺刺時下降≥50%，或患者血肌酐水平較腎臟穿刺時≥2倍。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用配對t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 見表1。

表1 103例患者腎活檢時一般資料

2.2 103例患者治療前后實驗室指標(biāo)變化 見表2。

表2 103例患者治療前后實驗室指標(biāo)變化（±s）

表2 103例患者治療前后實驗室指標(biāo)變化（±s）

注：與基線值比較，*P<0.01

時間 尿蛋白定量 U-RBC（個/HP）Scr（μmol/l） sAlb eGFR（ml/min） Hb（g/L）基線值 1.97±2.12 45.0±53.1 90.9±39.0 37.1±6.88 83.7±31.8 127.0±19.4 6個月 0.59±0.69* 11.2±17.5* 80.8±29.2* 41.6±3.55* 102.6±34.9* 133.2±17.0*12個月 0.48±0.61* 8.4±13.2* 82.8±42.6* 43.6±18.42* 102.1±34.7* 131.6±16.6*18個月 0.45±0.44* 7.6±11.7* 79.6±26.2* 42.1±3.17* 104.2±34.2* 133.7±16.8*24個月 0.43±0.52* 7.2±14.8* 80.3±27.7* 41.9±2.93* 100.9±34.4* 134.2±15.3*

2.3 患者療效 見表3。

表3 103例患者療效［n（%）］

2.4 CKD分期變化 隨訪6個月時27例患者從CKD 3期→CKD 2期或CKD 2期→CKD 1期，5例患者從CKD 3期→CKD 1期，1例患者從CKD 1期→CKD 2期。隨訪至2年時CKD 1期62例、CKD 2期23例、CKD 3期17例、ESKD 1例。

2.5 療效與病理關(guān)系 見表4。

表4 103例患者療效與腎臟穿刺病理卡氏、艾氏積分關(guān)系

2.6 結(jié)局與安全性 隨訪觀察中，103例患者中有1例進(jìn)入終末期腎臟病，行腹膜透析治療。隨訪截止時無患者因嚴(yán)重并發(fā)癥退出治療，出現(xiàn)糖耐量異常/空腹血糖異常有9例，肺部感染2例，血壓明顯升高者4例，消化道癥狀者6例，經(jīng)對癥治療后可改善。

3 討論

IgAN是我國發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球疾病，發(fā)病率呈逐年增高趨勢［7］，對IgAN積極治療，延緩疾病進(jìn)展非常重要。目前臨床中以支持治療為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白尿、血壓、腎功能、腎病理等因素，部分患者可應(yīng)用激素和/或免疫抑制劑治療。

激素治療IgA腎病已被確認(rèn)具有一定療效，但也有一定副作用。2012KDIGO指南［8］推薦，在充分RAS阻斷3~6個月后，IgAN患者尿蛋白定量仍持續(xù)≥1 g/d，且eGFR>50 ml/min，建議激素治療6個月；2015版IgA腎病日本循證實踐指南［9］中對于CKD 1~2期、尿蛋白>1 g/d的患者推薦短程足量激素或者激素沖擊治療。近年的VALIGA研究［10］發(fā)現(xiàn)eGFR<50 ml/min的IgAN患者，激素治療仍能獲益；但STOP-IgAN研究［11］顯示充分RAS阻斷后激素治療仍能有效降低蛋白尿，但3年隨訪并未證實激素對腎功能有額外獲益，而激素組不良反應(yīng)更多，包括嚴(yán)重感染、體重增加、糖耐量受損等。TESTING研究［12］認(rèn)為激素（甲潑尼龍）可降低蛋白尿水平，并證實激素能減少2/3的腎衰竭事件，但不良事件風(fēng)險增加5倍，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重感染，其中激素組有2例死亡。

中醫(yī)藥在防治IgAN中具有獨(dú)特優(yōu)勢，在改善病情同時可減少激素治療帶來的副作用，達(dá)到增效減毒的目的。李潔等［13］研究提示益腎活血祛風(fēng)濕治療IgAN具有降低蛋白尿、穩(wěn)定腎功能、延緩腎衰進(jìn)程的功效。劉永芳等［14］發(fā)現(xiàn)通絡(luò)保腎方具有改善CKD1-2期的IgAN患者血尿、蛋白尿及臨床癥狀的功效。吳卿等［15］研究顯示固本通絡(luò)方可減少患者血尿、蛋白尿水平，并發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能與降低血B淋巴細(xì)胞活化因子水平相關(guān)。本資料結(jié)果顯示，中藥補(bǔ)腎活血方聯(lián)合激素治療2年時較治療前24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計數(shù)、血肌酐水平顯著下降，腎小球濾過率、血清白蛋白也明顯改善。2年隨訪結(jié)束時總顯效率80.6%，病情輕者更易臨床獲益，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，常見副作用經(jīng)對癥治療后可控，一定程度上顯示其安全性。