妊娠期單純低甲狀腺素血癥與糖 脂代謝及胎兒生長發育的相關性分析

許曉琴 劉媛 徐蘊異 楊立偉*

妊娠期甲狀腺功能減退是妊娠期常見的合并癥，廣義的甲狀腺功能減退包括：臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、單純低甲狀腺素血癥。妊娠期單純低甲狀腺素血癥（IMH）是指妊娠婦女甲狀腺自身抗體陰性，FT4低于妊娠期特異性參考值2.5 th~5 th，TSH正常［1］。2014年歐洲甲狀腺協會（ETA）明確推薦孕早期發現低FT4患者應給予治療，而對于孕中晚期不推薦給予治療。2017年美國甲狀腺協會（ATA）對妊娠期單純性低甲狀腺素血癥不推薦常規治療，而2019年中國指南對于早期單純低甲狀腺素血癥患者的治療，持不反對不推薦態度。本文探討妊娠中晚期單純低甲狀腺素血癥對孕婦血糖血脂和胎兒生長發育的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月至2020年6月本院產科就診孕婦的甲狀腺功能檢查結果，按院前期建立的妊娠期特異性參考值范圍（2.5 th~97.5 th）［2］（TSH孕中期0.48~3.91 mIU/L，孕晚期0.42~4.33 mIU/L；FT4孕中期5.09~8.03 ng/L，孕晚期5.15~8.32 ng/L），參照《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南（第2版）》中單純性低甲狀腺素血癥診斷標準［1］：TSH正常參考值范圍，FT4<參考值范圍下限，且甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO）陰性，篩選出妊娠期低甲狀腺素血癥患者181例，根據檢測時孕周分組，其中孕中期組88例，孕晚期組93例。同時收集相應孕期甲狀腺功能正常的健康孕婦112例為對照組。排除雙胎或多胎妊娠；有重要肝腎等臟器疾病或惡性腫瘤病史；孕前有甲狀腺疾病、糖尿病、高血壓等疾病患者。

1.2 方法 收集孕婦孕中期建卡及孕32周左右復檢時的甲狀腺功能檢測指標（促甲狀腺素TSH、游離型甲狀腺素FT4和抗甲狀腺過氧化物酶抗體TPO-Ab）和血糖、甘油三酯和總膽固醇的含量。上述指標均使用Beckman Coulterdx-800分析儀測定，甲狀腺功能以酶促化學發光法測定，血糖以己糖激酶法測定，總膽固醇、甘油三酯以酶法測定。收集孕婦一般資料（身高、孕前體重、產前體重），統計各組妊娠結局：妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、子癇前期、早產、低出生體重、巨大兒的發生病例數和發病率；同步收集胎兒生長發育指標（產前末次B超頭圍、腹圍，出生孕周、出生體重、出生身長），并計算胎兒頭腹圍比（頭圍/腹圍）、新生兒出生BMI，孕婦孕前BMI、產前BMI、孕期BMI增加（△BMI，產前BMI-孕前BMI）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件。符合正態分布計量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析；非正態分布計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦糖、脂代謝生化指標比較 見表1。

表1 三組孕婦糖、脂代謝生化指標比較［M（Q1，Q3）］

2.2 三組孕婦BMI比較 見表2。

表2 三組孕婦BMI比較

2.3 三組孕婦不良妊娠結局比較 見表3。

表3 三組孕婦不良妊娠結局比較［n（%）］

2.4 三組胎兒生長發育指標比較 三組胎兒頭圍、腹圍、頭/腹圍及新生兒出生體重、新生兒出生BMI比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 三組胎兒生長指標比較［M（Q1，Q3）］

3 討論

甲狀腺是人體重要的內分泌器官，參與人體能量代謝，對維持機體正常生長發育有重要作用。在妊娠期，雖然孕早期由于HCG影響甲狀腺素會升高，但到孕中晚期，由于母體血容量增加及腎對碘清除率增加，而母體對甲狀腺素需求增加，部分孕婦會出現甲狀腺素低下狀態［3］。

妊娠合并臨床型或亞臨床型甲狀腺功能減退會引起代謝紊亂，臨床治療比較積極，但關于妊娠合并單純低甲狀腺素血癥對母胎的影響及是否需要治療，目前還存在爭議。有文獻指出，孕早期的低甲狀腺素血癥增加糖尿病的發病風險［4］。一項針對孕婦甲狀腺素和糖代謝的研究發現，孕中期低甲狀腺素血癥患者合并糖尿病的風險是正常孕婦的3倍，提出FT4向FT3轉換增加，可能與糖尿病的病理生理機制有關［5］。也有研究發現，妊娠期糖尿病患者孕中晚期FT4水平均較正常孕婦降低，提出糖代謝影響甲狀腺激素水平［6］。提示，孕期甲狀腺功能減退與糖尿病關系密切。BASSOLS［7］發現在甲狀腺功能正常的孕婦中，FT4濃度較低與代謝紊亂發生率增加密切相關。另一項研究［8］也指出，FT4與總膽固醇、甘油三酯等代謝指標密切相關，FT4越低，患代謝綜合征的幾率越大。本資料中，孕中期和孕晚期單純性甲狀腺功能減退孕婦的血脂、血糖與正常孕婦比較差異有統計學意義。KNIGHT等［9］研究指出單純性甲狀腺功能減退增加BMI和皮膚褶、空腹血糖、甘油三酯和胰島素抵抗，FT4與BMI、糖化血紅蛋白、甘油三酯、胰島素抵抗呈負相關，但與總膽固醇比值無關，而TSH與這些代謝參數均無關。這與本研究結果基本相符。提示孕婦低甲狀腺素狀態可引起血糖升高，血脂代謝紊亂，增加妊娠期糖尿病、高脂血癥的發病風險。關于妊娠期低FT4影響血糖血脂代謝的具體機制，有待進一步研究。

妊娠期碘缺乏被認為是妊娠期甲狀腺功能減退的重要因素，肥胖也是重要的危險因素之一［10］。有文獻報道，肥胖孕婦發生低FT4風險增加，肥胖使缺碘孕婦發生甲狀腺功能減退的風險增加3.6倍［11］。另有研究發現，肥胖使外周脫碘酶活性增高，致FT4到FT3轉換增加，因此發生低FT4風險增加［12］。HAN等［13］建議對BMI>24 kg/cm2的孕婦在妊娠早期（<8周）行甲狀腺功能監測。肥胖和血糖、血脂代謝異常也密切相關。KNIGHT等［9］指出低FT4孕婦的代謝紊亂可能是由于肥胖引起的，而不是因低甲狀腺素而導致肥胖和代謝異常。而MEHRAN等［8］進一步研究中調整體重因素后，發現FT4與甘油三酯的相關性仍然存在，支持低FT4可能干擾孕婦的脂代謝。本資料結果顯示，低FT4孕婦孕前BMI比正常孕婦高，同時產前BMI特別是孕期BMI增長也比正常孕婦高，差異有統計學意義。在妊娠婦女中，由于胎兒生長需要，血脂較正常婦女呈生理性升高，但血脂過度升高，會導致血液異常凝滯，還會影響孕婦的血凝和免疫［14］，進一步發展會出現妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎兒宮內生長受限甚至胎兒宮內窘迫［15］。因此關注單純低甲狀腺素血癥孕婦的代謝情況，或許對延緩孕婦病情進展和減少不良妊娠結局有幫助。本資料結果顯示，孕中期低FT4孕婦中妊娠期糖尿病的發病率更高，提示低FT4與妊娠期糖尿病關系密切，與已有文獻報道基本一致，但并未觀察到低FT4與妊娠期高血壓、子癇前期和早產的關系。

妊娠期單純低甲狀腺素血癥是否影響胎兒生長發育并引發不良妊娠結局，目前尚有爭議。謝俊豪等［16］研究中發現低FT4孕婦，新生兒頭圍較正常增大，并且剖宮產、早產發生率增加。CLEARY-GOLDMAN等［17］研究發現孕早期單純低甲狀腺素與早產及巨大兒有關，還與新生兒體重增加及頭圍增大有關。KALAMPOKI等［18］研究發現孕婦低FT4會增加新生兒出生體重，但與其他不良妊娠結局及妊娠合并癥均無相關。但也有文獻指出，妊娠期單純低甲狀腺素血癥不會增加胎兒生長受限、早產、胎兒宮內窘迫的風險［19］。本資料中，孕中期組和孕晚期組孕婦胎兒頭圍、腹圍、頭/腹圍、出生體重、出生BMI較正常組差異無統計學意義。與該文獻報道相符，但需考慮胎兒生長發育結果的無差別可能與孕婦在其后的妊娠過程中及時給予食物補碘指導或補充小劑量優甲樂有關。

綜上，妊娠期單純低甲狀腺素血癥患者較正常孕婦BMI增加，存在糖、脂代謝紊亂，孕婦低甲狀腺素與肥胖和糖、脂代謝紊亂存在密切聯系，相關機制有待進一步探討。建議關注肥胖孕婦的甲狀腺功能，關注單純性低甲狀腺素血癥孕婦的糖、脂代謝生化指標，特別是血糖和血脂。目前尚無充分證據表明妊娠期單純低甲狀腺素血癥會影響胎兒生長發育。