五酯片對再生障礙性貧血患者環孢素血藥濃度的影響

覃瑤 林圣云

再生障礙性貧血（AA）是由T淋巴細胞介導的以骨髓造血系統為靶器官的自身免疫性疾病，以造血功能衰竭和外周血全血細胞減少為特征［1］。環孢素（CsA）可選擇性抑制T輔助淋巴細胞，從而抑制負造血調控因子［2］，被推薦為AA患者的首選免疫治療方案［3-4］。CsA安全治療窗窄、個體生物利用度差異較大，受多種因素影響［5］。有研究表明，五酯片及其活性成分能抑制CYP3A的蛋白活性［6］。本文探討CsA聯合五酯片對AA患者CsA血藥濃度的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月至2017年12月浙江省中醫院AA患者63例，納入標準：（1）所有患者符合《血液病診斷及療效標準》第三版）［4］。（2）采用CsA加十一酸睪酮免疫抑制治療時間>3個月，血藥濃度維持在治療窗范圍內（100~250 ng/ml）。（3）未曾應用影響CsA血藥濃度的CYP3A4抑制劑或誘導劑。（4）均自愿參與并簽署知情同意書。（5）未參加其他臨床研究。根據患者病情和自愿原則進行干預，分為五酯組和對照組。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基本信息比較

1.2 方法 （1）主要藥物：環孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司）、十一酸睪酮膠丸（N.V.Organon）、五酯片（廣西方略藥業集團有限公司）。（2）對照組：環孢素軟膠囊5 mg/（kg·d）口服，十一酸睪酮膠丸80 mg口服，2次/d。五酯組：在上述藥物治療2周后加用五酯片，3次/d，3片/次，與CsA同時服用。治療過程中無需調整五酯片藥物劑量。（3）CsA測定：清晨八點未服藥前，采集空腹前臂外周靜脈血2~4 ml于無菌EDTA抗凝管中，測定空腹血CsA濃度。同時測定血常規+網織紅細胞、生化指標。根據血CsA濃度及患者情況調整環孢素軟膠囊劑量，使治療階段患者血藥濃度谷值穩定在100~250 ng/ml。

1.3 療效觀察 每周完善相關檢查后記錄數據及用藥情況，并通過門診復查和電話隨訪，記錄患者藥依從性的情況、血藥濃度及用藥劑量變化。五酯組加用五酯片前1、2周及后1、2周、1、2、3個月時記錄CsA用藥劑量，檢測血藥濃度、血常規化驗、肝腎功能；對照組同時間檢測各指標。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者CsA血藥濃度變化 五酯組患者聯用五酯片后1、2周及1、2、3個月血藥濃度分別增加至原來的158.7%，182.9%，136.3%，114.4%，114.7%。見表2。

表2 兩組患者CsA血藥濃度比較

2.2 兩組CsA用藥劑量的變化 在保持相同血藥濃度治療窗的情況下，加服五酯片治療1、2周及1、2、3個月后，五酯組CsA平均服用劑量分別減少至原來的88.8%、72.6%、70.6%、63.2%、59.4%。見表3。

表3 兩組患者CsA用藥劑量比較（mg/d）

2.3 五酯片的服用情況 有3例患者服用3個月后，CsA維持劑量較低為25 mg，2次/d，有1例患者2個月后劑量減為25 mg，1次/d時，血藥濃度仍能穩定在治療窗內。有1例患者在服用3周后，CsA減少至50 mg，2次/d時，血藥濃度達599.2 ng/ml，故停用五酯片并適當增加CsA用藥劑量。3例患者服用2周后CsA血藥濃度>400 ng/ml，及時減少CsA劑量，后監測血藥濃度恢復到治療窗范圍。

2.4 CsA血藥濃度達標情況 對照組2例患者在1個月和2個月時出現CsA血藥濃度>350 ng/ml，3例患者在治療過程中CsA血藥濃度始終低于治療窗范圍，2例患者在3個月減藥后CsA血藥濃度迅速下降，低于100 ng/ml。五酯組3例患者在加服五酯片2周后出現CsA血藥濃度>400 ng/ml，調整劑量后恢復治療窗范圍，有1例患者CsA血藥濃度未出現升高，低于治療窗范圍。

3 討論

CsA主要通過特異性抑制T淋巴細胞中鈣依賴磷酸酶的活性進而減少IL-2、IFN-γ、TNF-α等造血負調控細胞因子的分泌而發揮免疫抑制功效［7］。CsA口服生物利用度和藥動學參數個體差異較大，血藥濃度受較多因素影響，長期服用或血藥濃度過高會產各種毒副作用。CsA主要經CYP3A代謝，較多藥物和食物可通過對CYP3A4的調控而影響CsA的吸收過程，從而導致CsA血藥濃度升高或下降，藥效增強或減弱。因此聯合用藥對CsA藥動學有顯著影響，且與療效及毒性密切相關。

近年來，中草藥和天然藥物逐漸進入臨床作為補充和替代的主要部分治療［8］。五酯片是南五味子醇浸膏，含有較多五味子有效活性成分，該藥含的多種成分均可抑制CYP3A4酶的活性［9］。研究［10-11］報道五味子各種成分均可通過形成MI絡合物不可逆的抑制人肝微粒體中CYP3A4酶的活性，有效抑制CYP3A4，且呈時間和濃度依賴性。LAI等［12］研究發現五味子提取物通過對P-GP和CYP3A4的強抑制作用顯著增加大鼠體內CsA的全血濃度。ZENG等［13］通過RT-qPCR和蛋白質印跡法證實使用五酯片治療后，PXR的目的基因CYP3A11和UGT1A1表達顯著升高。覃小玲等［8］研究證明五酯片及其活性成分能抑制CYP3A的蛋白活性。翁國斌等［14］發現應用五酯片后能降低患者CYP3A4活性水平，使免疫抑制劑代謝減慢。

五酯片升高CsA血藥濃度的機制可能與激活PXR介導的CYP3A的轉錄調節作用與抑制CYP3A酶活性和P-GP的轉運功能相關，進而影響藥物的體內代謝過程。

FAN等［15］報道與五味子素合用時，CsA的血漿濃度-時間曲線下面積分別增加了47%和226%。本資料顯示，五酯組大部分患者用藥后CsA血藥濃度明顯升高，最低提高1.1倍，最高可提高1.8倍，但患者提升程度上不盡相同，可能與患者對五酯片敏感度有關，大部分患者一般在加用五酯片約2個月達到穩定。XUE等［16］發現五酯片對高劑量CsA的影響并不顯著，但低劑量CsA的藥代動力學參數受五酯片共同給藥的影響較大。本資料也顯示，在第1周、2周環孢素劑量較低時加服五酯片后CsA血藥濃度上升較快。服用五酯片后1、2周及1、2、3個月時五酯組CsA口服劑量較對照組減少，CsA平均日用量明顯下降，且合用五酯片后大部分患者均能維持良好的CsA血藥濃度，即使降低用藥劑量，CsA血藥濃度仍高于對照組。

CsA聯用五酯片時應注意：①五酯片劑量不宜過大，以免過高提升CsA血藥濃度；②開始使用五酯片可以根據具體情況預先少量減服CsA劑量，在肝腎功能正常情況下逐漸減量；③聯合應用后密切監測CsA血藥濃度，根據濃度調整劑量，一般監測2個月達到相對穩定的血藥濃度治療窗后可逐漸延長監測血藥濃度的間隔時間。

綜上所述，五酯片與CsA合用，可以提高CsA的血藥濃度，減少CsA的用量，提高臨床療效，值得進一步推廣及應用。