雷替曲塞與PF方案同步放療治療食管癌的療效比較

夏穎 楊磊 許斌 趙慧娟 祝寅 梁靚

食管癌是我國發病率和病死率較高的消化道惡性腫瘤之一，在疾病早期其臨床癥狀并不明顯，多數食管癌患者因吞咽進行性困難或胸后部疼痛等典型癥狀就診時已處于中晚期［1］。針對不適宜手術切除治療的Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者，臨床上多采用同步放化療治療。5-氟尿嘧啶聯合順鉑（PF方案）是食管癌的標準同步放化療方案，但嚴重不良反應影響其在臨床中的應用［2-3］。本文比較雷替曲塞同步放療與PF方案同步放療治療Ⅱ~Ⅲ期食管癌的近期療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年4月經影像學及組織病理學檢查確診為Ⅱ~Ⅲ期食管鱗癌的初治患者79例。納入標準：病灶不能手術切除或拒絕手術，KPS評分≥70分，預計生存期>6個月，無放化療禁忌證，無其他惡性腫瘤病史。按隨機數字表法分為觀察組（雷替曲塞同步放療組）39例和對照組（PF方案同步放療組）40例。兩組患者基線特征比較，差異均無統計學意義（P<0.05）。本項目經本院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均采取醫科達直線加速器6 MV-X線進行三維適形或調強放療，根據相關指南勾畫靶區和危及器官。劑量為95%計劃靶區，60 Gy的處方劑量分割30次，2.0 Gy/次，1次/d，5次/周。化療方案：觀察組為雷替曲塞2.5 mg/m2，d1靜脈滴注。對照組為5-氟尿嘧啶 500 mg/m2，d1~5，順鉑 25 mg/m2，d1~3靜脈滴注?；熅诜暖煹?天及第29天應用，共化療2個周期。同時進行止吐、護胃等輔助治療。

1.3 療效評價 （1）治療前均完善相關血常規、生化、鱗癌相關抗原（SCC）含量、細胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）含量、心電圖、鋇餐造影、胸腹部CT、肺功能等檢查。在放療第7、14、21、28天及放療結束后1個月再次檢測血常規。在放療第14、28天及放療結束后1個月再次檢測肝腎功能。在放療結束后1個月復查鋇餐造影、胸腹部CT、肺功能。在放療結束后3個月再次檢測血清SCC含量、CYFRA21-1含量。（2）參照世界衛生組織實體瘤治療療效評價標準（RECIST）1.1版評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩 定（SD）及進展（PD）?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%。采用門診或電話隨訪1年，1年生存率=1年后存活例數/總例數×100%。（3）參照美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）急性放射損傷分級標準和美國國立癌癥研究所不良反應評價標準（NCI-CTCAE）3.0普通毒性標準評價患者不良反應，包括血液學毒性、肝腎功能損害、消化道反應、放射性食管炎等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效及1年生存率比較 見表1。

表1 兩組患者近期療效及1年生存率比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療結束后3個月KPS評分改善情況 見表2。

表2 兩組患者治療后KPS評分比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療結束后3個月SCC及CYFRA21-1含量比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后SCC及CYFRA21-1含量比較（±s）

表3 兩組患者治療前后SCC及CYFRA21-1含量比較（±s）

組別 SCC（μg/L） t值 P值 CYFRA21-1（μg/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=39）1.78±0.50 1.29±0.36 7.807 <0.001 2.23±0.94 1.40±0.50 6.658 <0.001對照組（n=40）1.85±0.43 1.44±0.3212.252<0.001 2.20±0.80 1.67±0.56 5.527<0.001 t值 0.686 2.012 0.176 2.263 P值 0.495 0.048 0.861 0.026

2.4 兩組患者不良反應發生比較 見表4。

表4 兩組患者不良反應發生比較［n（%）］

3 討論

對于不適宜根治性切除的局部中晚期食管癌患者，同步放化療有明顯優勢，可以明顯增加局部控制率，提高生存率，延長生存期［3］。PF方案是食管癌的標準化療方案，但其有明顯的不良反應，如消化道反應及血液學毒性等。在給藥方式方面，5-FU半衰期為11.4 min，需要持續靜脈滴注，給藥時間長，使用不便［4］。黃毅超等［5］報道放療聯合替吉奧相較于單純放療治療食管癌可以提高1年生存率，但仍增加部分不良反應。雷替曲塞選擇性抑制胸苷酸合成酶活性，進而降低細胞內的DNA合成與修復能力［6-7］。雷替曲塞在體外和體內均可以增強食管鱗癌細胞的放射敏感性。雷替曲塞聯合放療降低食管鱗癌細胞的存活率及增殖率，增加細胞凋亡，且呈時間和劑量依賴性。其機制可能是雷替曲塞上調CDC2/cyclin-b1復合物及增加DNA損傷修復，導致G2/M期阻滯，從而增加放射敏感性。TE-13腫瘤細胞異種移植小鼠模型體外實驗也顯示雷替曲塞與放療聯合明顯抑制腫瘤體積及腫瘤重量［8］。相對于單獨放療，雷替曲塞聯合放療治療中晚期老年食管癌療效明顯增加，不良反應較輕，可以耐受［9-10］。另有國內學者報道，相比5-氟尿嘧啶，雷替曲塞有更強的放射增敏效果［11-12］。在給藥方式方面，雷替曲塞15 min給藥，具有更高的患者依從性。雷替曲塞的半衰期長（50~100 h），故其抗腫瘤作用時間長。本研究結果顯示，雷替曲塞同步放療治療Ⅱ~Ⅲ期食管癌總有效率和1年生存率與PF方案同步放療療效相當，但安全性更高。兩組CR、RR、1年生存率比較，差異無統計學意義。但相比對照組，觀察組CR、RR、1年生存率均有提高趨勢，同時在治療結束后3個月，觀察組SCC含量及CYFRA21-1含量顯著降低，生活質量評分改善明顯優于對照組，差異有統計學意義。SCC、CYFRA21-1在食管癌中有異常顯示，且與預后相關。有學者報道，血清CEA和CYFRA21-1含量下降的食管癌患者生存率明顯優于未下降組。食管癌單純放療后3年內死亡患者的CEA和CYFRA21-1水平明顯高于生存患者［13-14］。故雷替曲塞同步放化療治療療效確切，且在降低SCC含量、CYFRA21-1含量和生活質量評分改善方面更有優勢?？紤]與雷替曲塞半衰期長有關，其抗腫瘤作用時間更長。在消化道反應、放射性食管炎及白細胞下降等不良反應發生率，觀察組明顯更低。但觀察組肝功能損害發生率高于對照組，建議合并肝功能異?；颊咴谶x擇雷替曲塞作為同步化療藥物時更謹慎。

綜上所述，雷替曲塞同步放療與標準PF方案同步放療治療Ⅱ~Ⅲ期食管癌的療效相當，不良反應更輕，且給藥方便，值得在臨床工作中推廣使用。