角膜神經性疼痛研究新進展

李植源 綜述 鄺國平 審校

(1.郴州市第一人民醫院眼科，湖南 郴州 423000；2.郴州市干眼及眼表疾病診療技術研發中心，湖南 郴州 423000)

干眼是一種常見的疾病，發病率高。隨著干眼的規范化診療不斷推廣，從事干眼診療的醫生常產生診治的“疑惑”。當患者的主觀癥狀與眼部體征不符，且常規干眼治療無效時，臨床工作即面臨挑戰。沿角膜軀體感知傳導通路的神經異常是出現角膜神經性疼痛(neuropathic corneal pain，NCP)的原因。角膜軀體傳導通路的神經性疼痛感可由眼表傷害性刺激誘發，或僅因神經功能障礙產生自發性異常沖動。最終導致N CP，即“由軀體感覺神經系統異常引起的疼痛性感知”[1]。本文擬綜述近年來在NCP診療方面的新進展，為進一步開展相關研究明晰方向。

1 定義

NCP是指在正常或無外界刺激情況下，由于反復性傷害導致角膜神經傳導疼痛信號的疾病。異常神經纖維形成和反復炎癥刺激導致傷害感受器上調，患者對疼痛過度反應，甚至在無明確誘因下出現“疼痛”的狀況?；兩窠浽d奮性在組織愈合后持續存在，即便沒有刺激或臨床癥狀，這種慢性、持續性角膜疼痛導致“角膜無色斑疼痛”或“幻影角膜”[2-4]。該眼部情況與全身神經性疼痛、復雜區域性疼痛綜合征或反射性交感神經營養不良(reflex sympathetic dystrophy，RSD)等有類似的表現。

2 臨床影響

NCP會影響患者生活質量。造成眼部疼痛、畏光、刺激感等視功能損傷:患者無法進行閱讀、駕駛及其他日常工作生活。這種對身體和社會功能的影響使人日漸衰弱。該“慢性干眼”患者對常規治療無反應，且癥狀的嚴重程度與臨床體征不符。對于接受過角膜屈光手術，出現慢性角膜疼痛的患者，其診治更具挑戰性。NCP或是全身復雜性疼痛綜合征的一部分[5-7]。當并發焦慮和抑郁的情緒，將影響患者生活質量，在極端情況下甚至導致其產生自殺念頭[8-12]。目前，對該問題的認識相對膚淺，對潛在的致病機制知之甚少，普通裂隙燈檢查幾乎沒有任何異常，僅靠眼科醫生無法有效治療此類疾病。

3 NCP 的原因

導致角膜神經病變的因素包括角膜屈光手術，淺表神經淚膜疾病(例如干眼)，反復發作性角膜上皮糜爛，角膜感染性神經疾病(例如單純皰疹和帶狀皰疹)，全身系統性神經疾病(例如糖尿病、多發性硬化)，暴露于局部和全身性藥物，輻射性射線和化學藥物對角膜神經損害等[8,13](表1)。

表1 NCP病因Table 1 Causes of NCP

4 NCP 病理生理

4.1 角膜神經分布

角膜是人類神經纖維分布最為密集的組織。該處神經纖維分布的密度達7 000神經單元/mm2。神經末梢中傷害感受器在角膜的分布密度約為皮膚的300～600倍，牙髓的20～40倍。三叉神經的眼支屬于外周感覺神經，分布在角膜各層結構中。這些神經末梢均為有髓鞘神經纖維，它們在角膜緣周邊直徑1 mm范圍內，以垂直方式穿透角膜上皮和Bowman層，并蛻去髓鞘。穿透角鞏膜緣后，大多數神經旋轉90度并平行于角膜上皮平面，形成角膜上皮下基底層神經叢，并以順時針、向心模式向角膜中心移行。少數神經以游離神經末梢的形式分布。

4.2 角膜神經生理

基底下神經叢包含-無髓鞘神經纖維(80%；C纖維)和有髓鞘神經纖維(20%；A-d纖維)[14]。無髓鞘C纖維中球根狀神經末梢中含有多種傷害感受器。依據傷害感受器對不同類型刺激的反應進行分類。傷害感受器(70%是C型無髓鞘纖維)可對溫敏刺激、機械刺激、內源性/外源性炎性等多種刺激做出反應。最常見的傷害感受器為鈍性機械感受器和冷覺感受器。角膜的神經營養作用主要通過負反饋調節淚液分泌與眼球表面炎癥。該神經突觸免疫或神經源性炎癥主要位于角膜神經和三叉神經通路復合體間[14]?；铙w小鼠模型的干眼癥狀常由寒冷刺激[15]、高滲性[16]和其他類似寒冷的刺激[17]誘導產生，并導致繼發性角膜上皮損傷，上皮病變刺激血管活性神經肽的釋放、激活免疫炎癥細胞，進而導致局部血漿外滲和炎癥反應[18]。位于角膜傳入神經末梢的褪黑素瞬時受體動作電位8(transient receptor potential melastatin 8，TRPM8)被激活后[19]導致支配該區域的淚膜不穩定、眼表炎癥互為因果，局部出現干眼癥狀。正常情況下，眼球表面健康狀態受到傷害性刺激，起自角膜神經末梢的信號通過神經固有免疫途徑投射到中樞神經系統，以負反饋的形式做出保護性反應[20-22]。

4.3 角膜疼痛傳導途徑

4.3.1 急性傷害性疼痛途徑

最初，在有害刺激下，淚膜穩定性破壞、淚液滲透壓升高、眼球表面炎癥及角膜上皮屏障破壞[14]，傷害性感受器被啟動。傷害性感受器受到外部刺激(通常是機械或寒冷刺激)后，應激反應被激活并轉化為沿三叉神經傳導的神經沖動。然后，這些沖動沿著角膜疼痛傳導途徑即三叉神經腦干復合體，三叉神經核間極/尾突過渡區，上頸椎索狀連接和丘腦，抵達大腦皮質高級中樞，這是急性傷害性疼痛傳導的路徑[23-25]。然而，隨著反復持續性傷害不斷累積，該疼痛反饋變得適應不良，失去保護機制，并進展為涉及外周和中樞神經系統的非保護性疼痛。

4.3.2 外周神經敏感化

周圍神經過敏是外周疼痛系統對反復傷害性刺激形成的不良適應。持續性傷害和炎癥刺激導致這類急性疼痛轉變為慢性神經性疼痛。嚴重的(通常是外科手術-如角膜屈光手術)或反復受傷會引起角膜組織炎癥反應。各種炎性因子如前列腺素、細胞因子和小分子活性肽等釋放[26-27]。神經末梢釋放的小分子活性肽能誘導神經干細胞再生。神經異常放電導致受傷的神經殘端形成病理性神經再生，即創傷性神經瘤(traumatic neuroma，TN)。TN持續性釋放炎癥因子，形成惡性循環。疼痛離子通道通透性上調，固有膜動作電位改變和條件反射閾值降低，使得傷害感受器對機械性或化學刺激異常敏銳。角膜神經纖維動作電位異常放電，產生神經性疼痛。該不受中樞神經調控的刺激信號(或閾下刺激)持續釋放，導致外周神經敏感化[28]。

4.3.3 中樞神經敏感化

除突觸前三叉神經末梢中傷害感受器調控外，持續性炎癥和神經損傷也影響脊髓突觸后連接，引起中樞神經系統疼痛途徑的直接去極化[29-31]。中樞神經系統中發生的中樞神經敏感化即由以上反復發作的刺激所致。興奮性神經遞質[主要是N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)]的上調和抑制性神經遞質的下調可引起對類似刺激的超敏反應——稱為神經元可塑性[32]。盡管最初的刺激得以遏制，創傷組織愈合，但神經元超敏反應的放大效應持續存在，導致NCP。非痛性刺激引起的反饋循環促使疼痛和感覺異常持久，導致“無色斑疼痛”或“幻影角膜”[2-4]。

5 臨床表現

5.1 臨床癥狀

患者通常表現出不同程度的角膜疼痛。其他癥狀類似于干眼——異物感、燒灼感和反射性流淚等癥狀[33]。還可出現嚴重的光敏性疼痛、知覺異常性痛、面部局灶性肌張力障礙和眼瞼痙攣。角膜神經病變已被證明與全身慢性疼痛綜合征相關，患者常主訴并非單純眼痛，而是合并“偏頭痛”或頸椎疼痛、手臂麻痹等。另外，這些患者經常表現為焦慮、抑郁和冷漠的精神狀況[34-35]。

5.2 體征

在裂隙燈檢查中通常沒有異常表現，眼球表面看似很“健康”，但神經性疼痛可能是干眼綜合征的一部分。在這種情況下，可能出現角膜表面著色、淚膜滲透壓異常以及干眼或其他導致角膜神經異常的眼表結構性疾病[10]。通過活體共聚焦顯微鏡(in vivo confocal microscope，IVCM)檢查，角膜神經病變的患者有角膜上皮下基底層神經纖維病變：角膜神經纖維密度降低、彎曲度增加、神經纖維呈串珠樣改變、粗大的神經纖維瘤等[36]。其中，神經纖維密度的降低程度與眼表炎癥、疾病嚴重程度正相關[37]。

5.3 診斷

5.3.1 病因分析

找到誘發的病因非常重要。既往角膜屈光手術，眼表疾病，感染狀況，全身性疾病，放射線以及局部和全身藥物使用等情況。對于角膜上皮病變或損傷輕微，且對常規治療無應答，癥狀比較“嚴重”的患者需進行角膜敏感程度評估[38]。

5.3.2 疼痛程度評估

眼疼痛程度評估問卷量表(Ocular Pain Assessment Survey，OPAS)[39]可以用于定量評估眼部疼痛及其對生活的影響?；蛘呖梢允褂迷緝H用于眼表疾病而非疼痛的問卷量表，例如眼表疾病指數問卷量表(Ocular Surface Disease Index，OSDI)等。

5.3.3 眼表健康及功能評估

通過裂隙燈檢查角結膜染色、淚液分泌Schirmer測量、淚膜破裂時間、淚膜滲透壓和淚膜蛋白質組學等評估眼表狀況。角膜神經功能可以使用角膜敏感度測量儀進行評估。該類儀器包括接觸式及非接觸式2種[10]。

5.3.4 中樞性及周邊性疼痛鑒別

表面麻醉劑有助于區分神經病變是僅在角膜外周疼痛感受器水平還是已進展為中樞神經性疾病。僅使用普魯卡因，疼痛可以完全緩解，代表疾病局限于周圍神經，但是只是部分緩解或完全沒有緩解表明已經累及中樞神經系統[10]。對表面麻醉眼藥水無反應表明疼痛主要位于中樞神經系統[40]。

5.3.5 IVCM

IVCM圖像定位于角膜上皮下神經纖維叢。IVCM圖像可顯示角膜神經病變：神經的長度和數量減少，角膜上皮下基底叢神經密度降低。神經叢彎曲度、反射率、神經纖維串珠樣分布和神經纖維瘤增加。IVCM圖像可顯示治療后患者角膜改變，經過治療后，角膜神經叢形態及分布狀態改善[8]?？梢娊悄ど掀ば圆∽?，包括淺表上皮細胞密度降低，以及細胞形狀改變。此外，基底層細胞中樹突狀細胞、朗格漢斯細胞增加是局部免疫炎癥激活的證據[35]。

5.3.6 眼表活體組織印記細胞學

采用活體組織印記細胞學方法在淚液或結膜組織尋找特征性生物標志物[41]。常用的炎性生物標志物包括基質金屬蛋白酶2、3、9(matrix metalloproteinase-2、3、9，MMP-2、3、9)、白細胞介素1β、6、8、17a(interleukin-1β、6、8、17，IL-1β、8、17a)、單核巨噬細胞、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)[14]等。

5.3.7 功能性核磁共振

功能性磁共振成像可以鑒別畏光是否與心理恐懼癥相關或僅為全身軀體性疼痛綜合征在眼表結膜、角膜局部的病理改變[42]。此種功能性分子影像學檢測，有望找到特征性、全身性生物學信號，為鑒別心理性與軀體性眼痛提供客觀依據。

6 治療

6.1 治療原則

NCP的治療應基于個體化原則，即每個患者都需要根據NCP的病因和癥狀的嚴重程度進行分級，制定個體化治療方案。目標是著眼于控制導致眼表炎癥及神經損傷的危險因素，恢復眼球表面健康——減少眼表炎癥所繼發的角膜神經損傷。

盡管該展覽的策展組是根據一定的主題板塊進行組織作品的，但根據筆者在展覽現場的觀察，其展品所呈現的狀態與其主題板塊的界限并不是所計劃得那樣清晰，彼此邊界模糊，相互滲透，板塊主題定性并不能完全自圓其說。所以下面的梳理中，筆者還是更愿意從雕塑本身的規律和發展入手來陳述我們當代雕塑的現狀。

確定疾病過程，即明確疾病是否居于外周神經元或已輻射至中樞神經系統。基于神經干細胞激活及營養的干細胞再生療法有助于逆轉角膜神經叢損傷。對于中樞神經已經受累的患者，局部治療效果通常有限。如果已經發生中樞神經病變，則需要更多的針對中樞神經系統的有創性疼痛控制方案[43]。

緩解疼痛藥物階梯療法指的是針對阻止眼表神經末梢小分子肽釋放和傷害感受器的調節，分級使用不同類型及程度的疼痛緩解藥物。NCP是全身復雜性疼痛綜合癥的一部分，需采取多學科聯合的方法，通常指的是以眼科專家、疼痛專家、神經病學家、精神科專家、康復治療專家和藥學專家等多學科診療團隊協同治療。

6.2 治療方案

6.2.1 眼表治療

眼部潤滑和干眼的治療：人工淚液可用于防止角膜干燥，減輕異物感等。通過降低淚膜滲透壓，抑制傷害性感受器。眼藥水、眼用凝膠或眼膏的具體使用應視情況而定。如果使用超過4次/d，建議使用不含防腐劑的人工淚液。對于淚液缺乏導致視力下降的干眼，地夸磷索鈉與淚點栓塞具有相似的作用[14]。

瞼緣炎是導致淚膜不穩定及蒸發過強型干眼的主要病因，除清潔、按摩、霧化等物理治療以外，還應局部或全身使用對致病細菌敏感的抗生素。對于蒸發過強型干眼，可使用含Omega-3或不飽和脂肪酸的魚油或亞麻籽油。

6.2.2 抗炎治療

類固醇激素：短效類固醇激素能有效控制炎癥。該藥物能減輕眼球表面炎性刺激，并能停止炎癥反應及其繼發的神經纖維損傷。炎癥一旦控制應及時停止，防止白內障形成及眼內壓升高。對眼表刺激性小的類固醇滴眼液有氟甲松龍滴眼液及氯替潑諾滴眼液[14]等。

非類固醇激素：0.5%環孢霉素滴眼液[14]可以有效降低眼表炎癥，該T細胞調節性炎癥反應控制劑起效緩慢，但其為抑制眼表炎癥及修復淚膜穩定性提供新的選擇。

自體血清在干眼及角膜神經病變方面作用顯著[44]。血清中富含神經生長因子，其可促進神經再生和修復神經功能[45]。自體血清治療主要是針對慢性炎癥導致的神經異常性疼痛。含血清制劑的人工淚液富含多種神經生長因子和上皮生長因子，如神經生長因子(never growth factor，NGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、轉化生長因子β(transforming grow th factor-β，TGF-β)、纖維連接蛋白、P物質、表皮生長因子[46-47]等，其通過促進角膜神經干細胞激活、增殖、分化并適應眼表微環境。

6.2.4 輔助器械

通過濕房鏡的佩戴能有效保持局部淚液量、修復淚膜穩定性、改善眼表微環境。治療性角膜繃帶鏡、鞏膜鏡、特別是人工替代眼表生態系統(Replacement of the Ocular Surface Ecosystem，PROSE)[48]可有效治療屈光手術后NCP。PROSE由堅固的透氣鏡片制成，鏡片因人而異，可為眼球表面細胞提供高濕度、富氧量的營養成分[48]。

6.2.5 凍干羊膜及羊膜提取液

同種異體凍干羊膜及新鮮羊膜提取液具有抗炎、抗纖維化和神經營養作用[49]。但并非所有患者都能耐受PROKERA等聚碳酸酯材料的異物性刺激，此時可以將凍干羊膜放置在繃帶型隱形眼鏡下，使其在提供營養的同時，形成物理屏障以減輕聚碳酸酯材料的異物刺激。

6.2.6 全身止痛藥、抗抑郁藥和抗精神藥

NCP患者也有其他眼外癥狀，通常是全身系統性、復雜性疼痛綜合征的一部分。全身性疼痛強度與抑郁程度相關，而創傷后應激紊亂(posttraumatic stress disorder，PTSD)與干眼嚴重程度相關。對NCP或全身疼痛綜合征患者常采用三環類抗抑郁藥(阿米替林、去甲替林)、抗驚厥藥(卡馬西平)、非甾體抗炎藥(布洛芬、氯芬酸鈉)、阿片類鎮痛藥(屈大麻酚、曲馬多)、鈣離子通道調節劑(加巴噴丁、普瑞巴林)等單一或聯合治療，獲得良好療效[50]。

6.2.7 其他藥物補充治療

6.2.7.1 激素調節治療

通過對體內激素水平調節，能有效地調控眼表炎癥及感覺神經末梢反應性。雄激素可減少角膜神經末梢單核巨噬細胞，炎癥介質TNF-α和IL-1β的表達，從而減少眼表炎癥因子釋放[14]。雌激素也可降低干眼癥狀的嚴重程度[51]。均衡體內性激素水平，調整激素相對表達可有效控制神經末梢炎癥及神經反應性。

6.2.7.2 維生素B12

多種維生素參與NCP的疾病過程。其中維生素B12對皰疹病毒性神經病變、糖尿病性神經病變和創傷性神經疼痛的癥狀控制有效。這是因為其具有減輕傷害刺激級聯釋放反應的作用。維生素B12能通過增加大腦皮層不同區域血清素水平，抑制脊柱傳出神經元興奮性，減輕海馬神經元或啟動鴉片肽樣受體等多種途徑產生鎮痛作用。維生素B12局部治療可阻斷環氧合酶，促使外傷后角膜表面神經重新分布，抑制眼表細胞氧化應激及炎癥反應，降低神經元對疼痛刺激的反應性[52]，從而促進角膜上皮再生。維生素B12全身治療可通過降低丘腦神經元的反應性，或啟動阿片樣受體發揮作用[53]。維生素B12在氮氧化-cGMP系統、阻止環氧激酶途徑和前列腺素E2釋放級聯反應等過程起重要作用[54-55]。

6.2.7.3 肉毒桿菌毒素A

接受肉毒桿菌A治療的慢性偏頭痛患者，其眼部異物感和畏光癥狀明顯改善。肉毒桿菌素A作用的機制包括：阻斷起源于頸椎水平三叉神經性偏頭痛、光敏性損傷和眼表傷害性信號轉導，抑制神經感受器敏感化和信號傳導放大，減少達到后部丘腦的不良刺激；阻斷炎性介質如降鈣素基因相關肽的釋放[56]等。

6.2.7.4 TRPM8 拮抗劑

TRPM8拮抗劑減少了干眼患者角膜中持續性、自發性和寒冷刺激誘發的三叉神經睫狀節神經沖動，并減輕位于角膜和三叉神經節的炎癥反應，可有效控制干眼相關性角膜疼痛綜合征[17]。

6.2.8 中樞神經系統物理治療

中樞神經系統電刺激療法基于電壓門控神經脈沖的原理，阻斷疼痛刺激信號自下而上的傳導[57]。使用經皮放置單向電極片于角膜，對傳入性大直徑神經纖維進行電脈沖干擾，從而靶向三叉神經頸椎復合體，干擾脊髓頸椎水平三叉神經系統的角膜傷害性信號傳入神經與頸椎的C1/C2水平區域中的二級神經元活動，直接抑制小直徑神經纖維性感受器末端放電。但該操作難度大，且隨著放置引線的遷移而導致治療效果不確定。此外，經顱骨磁性刺激(trans cranial magnetic stimulation，TcMS)[58]及以心血管有氧運動、飲食調整、冥想和中醫按摩、針灸療法為代表的綜合治療也顯示出良好的效果[59]。

7 結語

NCP是指具有干眼癥狀、但缺乏體征的一類角膜神經性疾病。局部及全身因素參與NCP的過程。通過實時活體共焦顯微鏡及印跡細胞學等方法能夠找到角膜神經特征性改變，以功能磁共振為代表的診斷方法為研究該類疾病提供新的選擇。作為全身慢性疼痛綜合征的一部分，NCP的治療應遵循個體化、多學科聯合的原則，在藥物治療的選擇上要充分考慮患者的利與弊。雖然藥物治療的階梯化、綜合化等為臨床研究的重點，但是局部或全身物理、心理等綜合治療展現出可期待的前景。