緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與肺功能的相關性*

馮琴， 唐川婷， 侯小燕， 官念

(1.四川大學華西廣安醫院 兒科， 四川 廣安 638000； 2.1.四川大學華西廣安醫院 神經內科， 四川 廣安 638000)

支氣管哮喘是以多種細胞和細胞因子參與的變態反應性疾病，具有氣道高反應性的特征[1-2]。有文獻報道，近年來，支氣管哮喘的發病率呈不斷升高趨勢，兒童因為正處于生長發育階段，其免疫功能仍不完善，易受變應原刺激和病毒感染，是支氣管哮喘的高發群體，約占總發病人數的30%[3-4]，持續性的支氣管哮喘可引起氣道不可逆性狹窄、肺性腦病及肺源性心臟病[5]。現階段關于支氣管哮喘的發病機制仍不十分明確，隨著分子免疫學的發展，各類血清標志物及細胞因子與支氣管哮喘發生、發展的關系成為臨床研究的熱點。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)可以反映機體炎癥反應及免疫狀態，有報道發現，NLR在支氣管哮喘的進展中有著重要的作用[6]；也有研究認為，支氣管哮喘是免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導的Ⅰ型變態反應疾病，IgE水平在一定程度上可反映患者病情的進展[7-8]；臨床研究也表明25-羥維生素D3[25-hydroxy-vitamin D3，25-(OH)D3]在哮喘的免疫應答方面發揮著調控作用[9]。因此，本研究對緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平進行檢測，分析血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與緩解期支氣管哮喘患兒肺功能的相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2020年7月收治的120例緩解期支氣管哮喘患兒作為哮喘組。納入標準：(1)符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[10]的診斷標準；(2)年齡5～14歲；(3)處于緩解期；(4)近期未接受抗組胺藥物、糖皮質激素及抗生素等藥物治療者；(5)患兒家屬簽署知情同意書；(6)臨床資料完整。排除標準：(1)合并心源性哮喘、結核性哮喘等其他類型哮喘者；(2)合并支氣管囊性纖維化、支氣管擴張、慢性支氣管炎等其他肺部疾病者；(3)合并造血系統損傷、免疫性疾病及嚴重感染者；(4)合并精神、認知功能嚴重損傷、依從性較差者；(5)存在肺部手術史者；(6)合并肝臟、腎臟及心臟等重要器官功能嚴重損傷者。另選取同期收治的60例支氣管異物或氣道發育畸形兒童作為對照組，近期均無感染、25-(OH)D3水平下降及慢性肝腎疾病病史，且排除過敏性和免疫相關性疾病。哮喘組：女58例、男62例，年齡5～14歲、平均(8.96±1.63)歲，身高104～175 cm、平均(134.12±12.35)cm，體質量16～65 kg、平均(32.95±6.02)kg。對照組：女24例、男36例，年齡5～14歲、平均(9.12±1.37)歲，身高108～172 cm、平均(135.46±10.89)cm，體質量17～63 kg，平均(33.66±5.34)kg。2組兒童的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1資料收集 收集2組兒童的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質量等資料，并對所有患兒進行體格檢查及病史詢問。

1.2.2血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平檢測 所有兒童于入院第2天清晨抽取空腹靜脈血10 mL、分成2管，一管EDTA抗凝，使用日本Sysmex XN-9000全自動血液分析儀檢測淋巴細胞計數、中性粒細胞計數，計算NLR值；另一管3 000 r/min離心5 min，收集血清，采用用酶聯免疫吸附法檢測IgE和25-(OH)D3水平。

1.2.3肺功能檢測 所有兒童于入院第2天清晨采用德國耶格公司生產的高級組合式MasterScreen肺功能儀進行測定肺功能，包括第1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume inone second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)及FEV1/FVC。

1.3 觀察指標

比較2組兒童血清NLR、IgE、25-(OH)D3水平及FEV1、FEV1/FVC，采用受試者工作(ROC)曲線下面積(AUC)評價血清NLR、IgE及25-(OH)D3單一或三項指標聯合對緩解期哮喘的診斷價值。采用Pearson法分析緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC的相關性，用相關系數(r)表示。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平

結果顯示，哮喘組患兒血清NLR和IgE水平明顯高于對照組、25-(OH)D3水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組兒童入院第2天時的血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平

2.2 FEV1和FEV1/FVC

結果顯示，哮喘組患兒FEV1、FEV1/FVC明顯低于對照組兒童，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組兒童入院第2天時的FEV1及

2.3 血清NLR、IgE及25-(OH)D3對緩解期支氣管哮喘患兒的診斷價值

由ROC曲線可知，血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平診斷緩解期哮喘的AUC(0.729、0.758及0.711)低于三項指標聯合的AUC(0.904)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3和圖1。

表3 血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平對緩解期支氣管哮喘患兒的診斷價值

2.4 緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC的相關性

Pearson相關性分析結果顯示，支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE水平與FEV1、FEV1/FVC呈負相關，血清25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC均呈正相關(P<0.001)。見表4。

表4 緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與肺功能的相關性

3 討論

哮喘是炎性細胞、上皮細胞及氣道結構等多種細胞作用引起的可逆性氣流受限、氣道高反應或氣道重塑[11]。兒童支氣管哮喘是兒科常見的頑固性疾病，分為急性發作期和緩解期，緩解期支氣管哮喘患兒的慢性氣道炎癥仍持續存在，在過敏原、寒冷等刺激因素下易反復發作，對患兒的生活質量造成了影響[12-13]。

NLR可以反映持續不受控制支氣管哮喘患者的病情，是臨床常用的系統炎癥指標[14]。Mochimaru等[15]研究發現，哮喘患兒血清NLR水平較高，可評估患兒系統性炎癥反應程度。本研究中哮喘組血清NLR水平明顯高于對照組，提示NLR與支氣管哮喘的發生有關。支原體或病毒感染是引起支氣管哮喘的重要因素，在支原體或病毒感染作用下，內皮細胞及粒細胞被激活，中性粒細胞需發揮局部浸潤及吞噬病原體反應，單核-巨噬細胞和T細胞被激活釋放中性粒細胞，淋巴細胞因病原體侵襲而受損，使表達受到抑制，數量較少，最終導致NLR水平升高。陳春法等[16]研究發現，緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR水平高于對照組兒童，也佐證了本研究結果。

有研究認為，氣道高反應基因和IgE基因較為相似，哮喘基因也和高表達的IgE有關[17-18]。孫培靜等[19]研究發現，支氣管哮喘反復發作與血清IgE水平有關，緩解期支氣管哮喘患兒血清IgE水平明顯升高。本研究結果顯示，哮喘組血清IgE水平明顯高于對照組，與其研究結果一致，說明IgE參與了支氣管哮喘的發生過程。在肥大細胞及嗜酸性細胞表面存在大量的IgE受體，在外界刺激作用下，靶細胞通過釋放炎癥介質介導炎性反應，導致血管通透性明顯增加，進而收縮氣道平滑肌，誘發哮喘。

25-(OH)D3是維生素D的主要循環形式，在機體中的濃度穩定，可以反映機體維生素D水平[20]。有研究發現，維生素D能抑制肺組織中炎癥因子的釋放，補充維生素D可以緩解哮喘癥狀[21-22]。本研究發現，哮喘組患兒血清25-(OH)D3水平明顯低于對照組兒童，提示25-(OH)D3水平會影響支氣管哮喘的發生及進展。25-(OH)D3能調控Th1/Th2平衡，有利于機體分泌白細胞介素-10(IL-10)及IL-12，進而抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6的釋放，最終緩解氣道炎癥反應，控制患兒病情。此外，25-(OH)D3通過調節Na+表達，改善血管通透性，有利于肺泡液體清除率的升高，從而緩解肺水腫，改善肺功能[23]。由ROC曲線可知，血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平診斷緩解期哮喘的AUC(0.729、0.758及0.711)低于三者聯合的AUC(0.904)，差異有統計學意義(P<0.05)。提示血清NLR、IgE及25-(OH)D3對緩解期支氣管哮喘具有良好的診斷價值。

FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標能提示支氣管哮喘患兒氣道阻塞程度，是評估支氣管哮喘病情進展的客觀指標[24]。支氣管哮喘通常存在廣泛而多變的可逆性氣流受限，哮喘發作時，支氣管平滑肌痙攣，氣道縮窄及氣道阻力增加，表現為FEV1、FEV1/FVC明顯下降。本研究結果顯示，哮喘組FEV1、FEV1/FVC明顯低于對照組，提示緩解期支氣管哮喘患兒肺功能受損。本研究分析支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平與肺功能的相關性發現，支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE水平與FEV1、FEV1/FVC均呈負相關，血清及25-(OH)D3水平與FEV1、FEV1/FVC均呈正相關，可見肺功能指標越差，血清NLR、IgE水平越高，25-(OH)D3水平越低。因此，臨床對于無法配合呼吸功能檢查的支氣管哮喘患者，可通過檢測其血清NLR、IgE及25-(OH)D3水平輔助判斷肺功能。

綜上所述，緩解期支氣管哮喘患兒血清NLR、IgE水平升高、25-(OH)D3水平與肺功能存在一定的相關性，可作為臨床判斷肺功能的參考指標。但本研究納入病例數偏少，且為同一地區，今后仍需進行多中心、系統性、大樣本量的研究進行探討。