醫藥臨床

首個用于AML分化治療的CDK2選擇性降解劑的發現

清華大學饒燏教授和浙江大學應美丹教授等合作，在CDK2降解劑設計與應用方面取得突破。相關成果發表于Nature Chemical Biology。周期蛋白依賴性激酶（CDK）是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK2敲降可誘導AML（白血病）細胞產生分化。PROTAC技術是一種利用小分子誘導靶蛋白泛素化，利用泛素化蛋白酶體途徑實現靶向蛋白敲降的技術。科學家開發了一類CDK2選擇性降解劑，并初步研究了該分子的安全性和有效性。同時，他們將這項新的發現應用于AML分化治療領域，為AML治療提供了一種潛在的高效、低毒的新型治療方案。除AML治療外，該類降解劑或可在CDK2相關的其他疾病治療領域也發揮重要功能。

PROTAC技術的原理（圖片來源于清華大學官網）

CDK2降解劑的設計、優化和活性（圖片來源于清華大學官網）

肺炎克雷伯菌研究進展

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院呼吸疾病國家重點實驗室和粵港澳呼吸系統傳染病聯合實驗室的張天宇團隊與合作者在肺炎克雷伯菌（Kp）研究領域取得進展。相關成果發表于Biosensors and Bioelectronics。Kp是一種革蘭氏陰性條件致病菌，能夠引起社區獲得性感染和院內感染。根據其致病性可分為條件致病性和高毒性Kp。耐藥Kp即臨床治療效果較好藥物對其效果變差甚至不再起效。論文構建了無抗性標記的自主發光肺炎克雷伯菌（SfAlKp），不僅可建立高通量體外藥物篩選平臺，還實現了實時、快速、高效地檢測藥物在活體小鼠的抗Kp活性，從感染到治療再到初步判斷藥物體內活性僅需2～5小時。

乙醛脫氫酶2調控肝臟膽固醇代謝機制

中國科學院上海營養與健康研究所尹慧勇課題組揭示了乙醛脫氫酶2通過調控肝臟膽固醇從頭合成過程中一個關鍵決速酶——3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的蛋白穩定性來影響膽固醇代謝新機制。相關成果發表于Redox Biology。心血管疾病發生率和死亡率較高，動脈粥樣硬化是造成心血管疾病發生、發展的主要原因之一。血清中的高膽固醇水平是心血管疾病發生的獨立風險因素，降低膽固醇是預防和治療動脈粥樣硬化和心血管疾病的主要手段。該研究發現了膽固醇代謝調控的新機制，并提示在ALDH2突變人群心血管疾病的風險增加或與膽固醇代謝失調有關；臨床降膽固醇藥物他汀可以有效抑制膽固醇水平的升高。

新冠肺炎的流行病學與傳播動力學研究進展

復旦大學余宏杰課題組聯合湖南省疾病預防控制中心、美國印第安納大學公衛學院等團隊，在新冠肺炎的流行病學與傳播動力學領域取得重要進展。相關成果發表于Nature Communications。研究系統闡述了新冠肺炎傳播動力學參數的動態變化，揭示了無癥狀傳播和癥狀前傳播在疫情傳播和防控中的重要作用，評估了接觸模式、傳代次數與接觸人數等因素對新冠肺炎傳播的影響，證實了不同年齡人群的易感性存在較大差異，同時強調了兒童在新冠肺炎傳播中不可忽視的作用。研究成果證明了采取病例隔離、密接追蹤等人群干預措施和戴口罩等個人防護措施的必要性和有效性。

毒素復合體在細菌中的廣泛分布及在宿主細胞膜表面的相應受體

首都醫科大學附屬北京友誼醫院楊國威研究員團隊與中國醫學科學院病原生物學研究所楊劍研究員團隊合作，對毒素復合體（Toxin complex，簡稱Tc toxin）在各種細菌中的分布、進化、毒力結構域特征等進行了全面系統的分析。相關成果發表于PLOS Pathog。Tc toxin是一類ABC型細菌毒素，其中TcC蛋白C末端毒力結構域可經由TcA形成的孔道轉運至靶細胞內部，進而發揮毒性作用。文章揭示了Tc toxin家族是一類在細菌中廣泛存在的多型性毒素系統；通過全基因組敲除文庫篩選，發現了宿主細胞膜表面的N-聚糖及糖胺聚糖可以分別介導不同Tc toxin的宿主靶向性。

Tc toxin在細菌中廣泛分布（圖片來源于首都醫科大學新聞網）

N-glycan介導Tc toxin的細胞靶向性（圖片來源于首都醫科大學新聞網）

內源性二氧化硫調控血管重構的新機制

北京大學第一醫院金紅芳教授團隊與國家蛋白質中心楊靖研究員團隊合作，揭示了內源性SO2調控血管病理生理學的新機制。相關成果發表于Redox Biology。該研究通過基因調控體內AAT1水平，證明了內源性SO2抑制AngII誘導的血管重構和高血壓。具體地說，SO2通過活化H2O2，導致血管平滑肌細胞蛋白質組中半胱氨酸殘基位點特異性的氧化還原變化。血管平滑肌細胞來源的SO2次磺化修飾Samd3 C64，抑制Smad3-DNA結合活性，最終抑制AngII誘導的血管重構和高血壓，發揮血管保護效應。因此，通過上調AAT1/SO2來調節Smad3次磺化可能是一種潛在的血管疾病臨床干預策略。

腫瘤細胞逃逸T細胞殺傷的新機制

上海交通大學生命科學技術學院楊選明課題組發現USP22可以直接去泛素化STAT1，通過IFNγ-JAK1-STAT1信號調控對T細胞殺傷的耐受；為克服腫瘤免疫治療不響應提供了新的靶點，為闡述腫瘤免疫耐受提供了新機制。相關成果發表于Molecular Therapy。在小鼠黑色素瘤細胞B16-OVA中用CRISPR-Cas9介導的全基因組敲除技術構建了全基因組敲除的細胞模型，并通過OT-I T細胞體內、體外殺傷篩選出潛在的耐受基因USP22。探究其耐受機制發現，USP22通過去泛素化增強STAT1的穩定性，進而調控IFNγ-JAK1-STAT1信號通路。同樣，USP22在人的黑色素瘤細胞中也通過去泛素化增強STAT1的穩定性。

P50可能是首發精神分裂癥患者臨床癥狀及認知障礙的有效生物標志物

中國科學院心理研究所心理健康重點實驗室張向陽研究組開展了對首發未服用藥物的精神分裂癥患者P50感覺門控缺陷與精神病理學癥狀及認知缺陷的關系研究。相關成果發表于Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry。除精神病理學癥狀外，包括執行功能、工作記憶、注意力和記憶等方面的認知缺陷也是精神分裂癥的主要特征之一。該研究表明，首發未服藥的精神分裂癥患者的P50感覺門控缺陷可能與他們的精神病理學癥狀及認知缺陷有關。P50可能是首發未服藥的精神分裂癥患者精神病理癥狀及認知障礙的有效生物標志物。