1 例以猝死為表現的極長鏈酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥報告

杜亞婷，周婷

（1.北京市昌平區婦幼保健院，北京 102200；2.北京市昌平區醫院，北京 102200）

0 引言

VLCADD 是由于細胞線粒體內脂肪酸β 氧化中關鍵酶-極長鏈酰基輔酶脫氫酶基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一[1-2]。新生兒疾病篩查顯示此疾病在各國的發生率有明顯差異：澳大利亞為1/31500，德國為1/125000，英國為1/42500。上海市兒科醫學研究所對約80 萬新生兒進行質譜遺傳代謝病篩查并未發現VLCADD 患者，但實際上臨床遺傳代謝病患兒中仍有VLCADD 患者[3]。現對我轄區2019 年出生的1 例嚴重早發型VLCADD 患兒的臨床資料進行回顧性分析。

1 臨床資料

患兒，女，1 天19 小時，自然分娩，產程順利，體重3400g，身長50cm，Apgar 評分均10 分，新生兒出生后予乙肝疫苗注射，過程順利。生后1天新生兒查體未見明顯異常，吃奶好，吸吮有力，呼吸平穩，予卡介苗注射，過程順利。患兒出生第2 天，7:00 人工喂養1 次，無漾奶及嗆咳。晨08:05 突發口唇青紫，反應弱，家屬立即通知產科護士和醫生，即刻予清理呼吸道，觸覺刺激，聽診心率56 次/分，測快速血糖1.2mmol/L，同時通知兒科醫師、麻醉科醫師、婦產科三線主任醫師到場，并迅速將新生兒推入產房放至搶救輻射臺上，擺正體位，清理呼吸道，氣囊正壓給氧，開放靜脈通路，給予10%葡萄糖溶液6mL靜推，30 秒后評估心率＜60 次/ 分，無自主呼吸，予氣管插管同時配合胸外按壓，經皮血氧飽和度60%～70%，通知市級危重新生兒轉會診醫院專家前來參與搶救，同時向患兒家屬交待病情。經上述處理后患兒心率無回升，無自主呼吸，予1 ∶10000 腎上腺素1mL 快速靜脈推注，同時繼續氣管插管正壓給氧配合胸外按壓，期間心率有所回升，最高達110 次/分，患兒無自主呼吸，08:40 復測快速血糖6.4mmol/L，血氣分析結果回報明顯異常（表1），血生化結果回報明顯異常（表2），床旁胸片未見明顯異常。持續氣管插管正壓通氣及胸外按壓期間間斷給予腎上腺素1mL 靜脈推注，患兒心率仍不能穩定，至09:06 患兒心率消失，持續氣管插管正壓通氣及胸外按壓，給予腎上腺素后仍無好轉，患兒無生命跡象，征求患兒家屬意愿，家屬同意放棄搶救。09:36 宣布患兒死亡。經患兒家屬同意，將患兒外周血送至市新生兒疾病篩查中心進行串聯質譜和基因檢測。干血濾紙片串聯質譜檢測分析報告：極長鏈酰基肉堿增高，提示極長鏈酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥（表3）。

表1 患兒搶救過程血氣檢查結果

表2 搶救過程中其他輔助檢查檢查結果

表3 干血濾紙片氨基酸及酰基肉堿譜分析（uMOL/L）

基因檢測結果：本次在受檢者白細胞DNA 的ACADVL 基因上檢出致病變異和疑似致病變異：C1332+1G ＞C 和C857_865del（p.286_289del），分別遺傳自父親和母親。ACADVL 基因突變會導致極長鏈酰基輔酶輔酶A 缺乏癥，此疾病與受檢者表型相符，且兩變異符合隱性遺傳模式，因此判斷與先證者表型相關。

患兒c.1332+1G＞C 變異表示ACADVL 基因上CDS 區的第1332 號核苷酸下游緊鄰的內含子區域（即13 號內含子）的第一個核苷酸由G 突變為C，此變異為經典剪接變異，此變異雖未發現相關臨床報道，但Clinvar 數據庫有位于同一內含子區域的另一剪接變異c.1332-2A ＞T,將其判斷為疑似致病變異。c.857-865del（p.286_289del）變異表示ACADVL 基因上CDS 區的857 號至865號共9 個堿基出現缺失，導致編碼的286 號至289 號密碼子缺失，此變異雖未見臨床報道，但其相同位置的另一變異（c.865G＞A，p.G289R）位點曾在多個VLCADD 新篩陽性患兒中有檢出。

一代測序證實本次檢出的C857_865del（p.286_289del）變異遺傳自母親，剪接變異C1332+1G ＞C 遺傳自父親，證實兩者在同源染色體上為反式排列，符合VLCADD 疾病的隱性遺傳模式，見圖1、圖2。

圖1 先證者GPD-B1830257峰圖在ACADVL基因上檢測出雜合c.1332+1G＞C變異

圖2 先證者GPD-B1830257峰圖在ACADVL基因上檢測出雜合c.857_865變異

2 討論

極長鏈酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥最早由Bertrand、Aoyama 等于1993 年首次報道[4]。極長鏈酰基輔酶A 脫氫酶存在于人體心肌、骨骼肌、肝臟、成纖維細胞等組織，是線粒體內β 氧化的關鍵酶，催化脂酰基輔酶A 脫氫，產生的氫原子進入線粒體呼吸鏈進行氧化磷酸化產生ATP，為心肌和骨骼肌提供能量來源。極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺陷可致體內長鏈脂肪酸代謝障礙，不能供能，且在心肌、骨骼肌及肝臟等組織中堆積，產生毒性作用，引起一系列臨床癥狀、體征及生化改變[5]。VLCADD 是常染色體隱性遺傳的脂肪酸代謝障礙疾病，早期臨床表現缺乏特異性，診斷主要依靠血串聯質譜和基因分析結合臨床加其他檢查。在臨床上根據嚴重程度可分為三種亞型：最常見的是嚴重早發型，新生兒和嬰兒早期發病，通常在出生第一天即可發病，常有心肌受累，患兒病死率高，表現為低酮性低血糖、肝腫大、瑞氏綜合征、新生兒猝死、肥厚型和擴張型心肌病、心包積液、心律失常、肌酸激酶水平升高。另兩類為輕型：包括嬰兒后期或兒童發病的肝型和青少年或成人發病的肌病型。VLCADD 患兒的串聯質譜檢測結果會顯示多種長鏈酰基肉堿譜升高，其中以肉蔻烯酰基肉酰（C14:1）升高顯著。

本例患兒低血糖、酸中毒、肝腎功能及心肌酶異常，病情進展迅速突發死亡，C14:1 顯著升高等臨床特點與上述嚴重早發型VLCADD 相符。診斷VLCADD 有賴于血串聯質譜分析，以肉豆蔻烯酰基肉堿（C14 ∶1）升高作為診斷VLCADD 的重要指標，若C14:1 達1umol/L 即可診斷。基因分析也是確診VLCADD 的金標準。本例患兒C14:1達到2.03umol/L，長鏈酰基肉堿C14-C18 均升高，基因檢測發現致病突變。

VLCADD 的治療主要包括低脂飲食，補充中鏈三酰甘油、左旋肉堿和避免空腹。對不明原因的反復嘔吐、肝功能、心肌酶異常,特別是出現低酮性低血糖時要盡早進行遺傳代謝病篩查,尤其在疾病發生的急性期,若高度懷疑不能明確診斷時可反復多次送檢[6]。早期診斷和治療對于改善VLCADD 患兒的預后意義重大。

VLCADD 遵循常染色體隱性遺傳，致病基因為VLCADD，已有100 余種基因突變類型被報道[7]。錯義突變為主要的突變類型,但無熱點基因,無義突變可導致VLCAD 完全失去活性,而錯義突變或單個氨基酸的缺失可使VLCAD 留有殘余部分酶活性,癥狀較輕。基因型和臨床表型之間的關系已被闡明。本例患兒的父母再生育患兒的風險概率為1/4（25%），有50%的概率生出無癥狀的攜帶者，有25%的概率生出完全正常的孩子，產前基因診斷對于本例患兒父母具有重要的意義，可從一定程度上避免患兒的再度出生。作為產兒科醫務人員和兒童保健工人員應加強對此類疾病的認識，做好健康宣教工作，發展串聯質譜技術和基因檢測技術應用于新生兒疾病篩查，為患兒早期得到診斷、干預贏得寶貴的時間，從而挽救患兒生命。